简述[1]
哌拉西林为半合成青霉素类抗生素，外观为白色或类白色粉末，由日本富山化学工业株式会社开发。哌拉西林对革兰阳性菌的作用与氨苄西林相似，对肠球菌有较好的抗菌作用，对于某些拟杆菌和梭菌也有一定效果，具有广谱抗菌作用。哌拉西林酸的合成工艺中通常采用氨苄西林与4-乙基-2，3-双氧代哌嗪基甲酰氯(简称EDPC)进行酰化反应生成哌拉西林酸。酰化试剂EDPC特别容易与反应器中的水相互作用发生水解反应，EDPC的水解反应会生成HCl，HCl会造成反应器中的pH下降，进一步导致哌拉西林酸的生成反应向逆反应方向进行。
制备[1-2]
方法1：一种哌拉西林酸的制备方法，包括以下步骤：
a、加入原料：在反应器中按氨苄西林与水的质量比为1:5、水与缓冲溶液的体积比为4:1加入原料，本实施例中加入8g氨苄西林、40mL水、10mLpH＝7.5-9.0的硼酸-硼砂缓冲溶液；
b、酰化反应：向步骤a的反应容器中按EDPC与氨苄西林的质量比为1:2继续加入原料，本实施例中加入4gEDPC，同时加入氢氧化钠溶液，控制pH为7.0-8.5，加完EDPC后，在温度为8℃的条件下保温反应30min；
c、结晶纯化：继续向步骤a的反应容器中按溶剂与步骤a中加入的水的体积比为1.25:1的比例，加入50mL水进行结晶，控制结晶温度为15℃，滴加磷酸调至终点pH＝1.9，在温度为5℃的条件下养晶1h后，过滤，用水和异丙醇进行洗涤，在72℃下真空干燥2h，得到哌拉西林酸成品。哌拉西林酸的收率为98.2％，纯度为99.8％。
方法2：一种哌拉西林酸的制备方法，包括以下步骤：
S1、固体光气溶解，具体如下：在200L的1号溶解罐中用隔膜泵加入100L二氯甲烷，保持30℃。在投料口中加入52kg固体光气，搅拌30min，溶解，得到溶液。
S2、双氧哌嗪硅烷化，具体如下：在1000L的2号溶解罐中泵入500L二氯甲烷，在真空条件下向投料口加入68kg乙基双氧哌嗪，降温至5℃。真空抽入三甲基氯硅烷70kg，搅拌30min，继续降温至0℃，反应得中间体。
S3、酰氯化，具体如下：硅烷化结束后，用0.2MPa的中压氮气，快速将溶解好的溶液从1号溶解罐内压入到2号溶解罐中，泵入时间为5min，加完后，罐内温度升高至3℃，反应得第二中间体。溶液全部压入2号溶解罐后，用10L二氯甲烷冲洗1号溶解罐，并转入2号溶解罐中。降温至-5℃，保温2h，备用。
S4、氨苄西林三水酸溶解，具体如下：向3000L清洁的3号溶解罐中泵入二氯甲烷1500L，真空条件下投入氨苄西林三水酸。搅拌溶解，得到第二溶液，降温至-5℃，备用。
S5、缩合反应，具体如下：将第二中间体转移至第二溶液中，转移时间为30min，保持温度为5℃，并加入0.01mg的铂作为催化剂，搅拌反应30min，得第三中间体。反应30min后，开始取样，采用HPLC的方法检测反应终点，至氨苄西林三水酸的残留量低于3mg/mL时，反应结束。
S6、水解反应，具体如下：在500L的萃取罐中真空抽入纯化水1200L，搅拌降温至5℃，将第三中间体转入萃取罐中，保持5℃，反应得产物哌拉西林酸。
S7、萃取，具体如下：反应完全后，停止搅拌，静置30min，分层。将下层的二氯甲烷转移至3000L的中转罐，将水层转移至脱色罐中。往中转罐中的二氯甲烷加水100L，搅拌10min后停止搅拌，静置分层，二氯甲烷层转移至母液存储罐，水层留在中转罐中，用于洗涤脱色罐。
S8、结晶，具体如下：往脱色罐的投料口加入10kg活性炭，在10℃的温度条件下搅拌30min，使得水层脱色。脱色完成后，对水层进行压滤操作，并取滤液转移至结晶罐中，压干。水层转移后，采用二次萃取水100L洗涤脱色罐，再经压滤器，压入结晶罐中压干。水层压入结晶罐后，控制温度为35℃，在15min内用120kg的12％盐酸调节pH为4.3，搅拌60min。再在60min内用12％盐酸调节pH为1.8，降温至18℃，搅拌60min。
S9、离心、干燥，具体如下：检查离心机运转正常后，将结晶平稳放入离心机中，高速甩干母液，至母液大部分被甩出后，再甩干30min。甩干母液后，用300L纯化水分两次洗涤结晶。水洗完毕后，高速离心，甩干90min。停止离心机，将结晶取出，装入不锈钢料桶，称重，得到275kg湿品。将湿品用颗粒机粉碎，将粉碎好的哌拉西林酸湿品加入双锥干燥器中，在真空条件下，开加热热水循环。在40℃、-0.095MPa的条件下干燥5h，取样测水分，当测得水分不大于4.8％时，停止干燥。干燥完成后，降温至30℃，出料，装桶，称重，得220kg哌拉西林酸干品，收率98.7％，纯度99.8％。
主要参考资料
[1] CN201510267754.8一种哌拉西林酸的制备方法
[2] CN201811580188.6哌拉西林酸的制备方法