2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环的制备和应用

背景及概述^[1][2]

2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环是一种药物中间体，可由频哪醇硼烷与碳酸二甲酯一步制备得到。可以用制备克立硼罗中间体。

制备^[1]

在氮气氛围下，向经过脱水脱氧处理后的反应瓶中加入催化剂La[N(SiMe₃)₂]₃(3.1mg,0.005mmol)，用移液枪加入碳酸二甲酯（84.2μL,1mmol），然后再用移液枪加入频哪醇硼烷(478.8μL,3.3mmol)，在室温反应6h后，接触空气终止反应，用滴管吸取一滴于核磁管中，加入CDCl₃配成溶液。经计算1H谱产率为99%。产物的核磁数据:¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ3.53(s,9H,CH3OBpin),1.18(s,40H,OBpin)。

应用^[2]

可以用于制备克立硼罗中间体1,3-二氢-1,5-二羟基-2,1-苯并氧杂硼戊环。

克立硼罗为非激素类药物，具有使用方便、不良反应小、复发率低等优势，具有较高的临床应用价值。

该克立硼罗中间体的制备方法包括如下步骤：

(1)5-苄氧基-2-溴-苯甲醛的制备

将201g(1mol)2-溴-5-羟基-苯甲醛，1000ml丙酮，碳酸钾276g(1.1mol)加入到反应釜中，搅拌下加入氯化苄152g(1.2mol)，回流10h，回收溶剂，加1000ml水，打浆，过滤，减压干燥得固体279g，收率96％；

(2)5-苄氧基-2-溴-苯甲醛二乙缩醛的制备

将29.1g(0.1mol)5-苄氧基-2-溴-苯甲醛，100ml乙醇，氯化胺0.53g(0.01mol), 16.3g(0.11mol)原甲酸三乙酯加热至回流5h,冷却，过滤，回收溶剂，精馏得油状物32.5g，收率89％；

(3)4-苄氧-2-甲酰基苯硼酸的制备

将5-苄氧基-2-溴-苯甲醛二乙缩醛36.5g(0.1mol)，THF300ml加入反应釜中，在氮气保护下，降温至-20℃，滴加2.0M异丙基氯化镁溶液(75ml，0.15mol)，温度不超过0℃，大约滴加2h滴毕，20℃搅拌1h，溶液备用；

在反应瓶中加入THF300ml，23.7g(0.15mol)2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环，冷却至0-10℃，滴加上述备用溶液，大约滴加1.5h，滴毕，25℃反应9h，冰浴加入盐酸至PH值为3以下，继续在80℃反应2小时，回收有机溶剂，结晶，过滤干燥得到化合物20g，收率78％；

(4)5-苄氧基1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼戊环的制备

将25.7g(0.1mol)4-苄氧-2-甲酰基苯硼酸，200ml甲醇加入到反应釜中，分批加入1.89g(0.1mol)硼氢化钠，加毕，25℃下继续搅拌4h至原料反应完全，回收甲醇，加入0.1M盐酸50ml打浆6h，过滤，干燥，得固体23g，收率97％；

(5)1,3-二氢-1,5-二羟基-2,1-苯并氧杂硼戊环的制备

将5-苄氧基1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼戊环(25.6g,0.1mol)，乙醇500ml，5％Pd/C加入反应釜中，1bar压力氢化至反应完全，过滤，回收乙醇，加水，过滤，干燥得固体13.8g，收率92％。

主要参考资料

[1][中国发明]CN201910647023.4三硅胺稀土配合物在催化碳酸酯和硼烷反应中的应用

[2][中国发明]CN201810824426.7一种克立硼罗中间体的制备方法