【背景及概述】[1][2][3]
自身免疫疾病（autoimmune disease） 是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。由于自身免疫疾病的确切发病机制不明（可能与免疫耐受的丢失、免疫反应调节异常、遗传因素和病毒感染等有关），因此其临床治疗一直很棘手，常用的治疗药物有非甾体抗炎药（NSAID）、皮质激素以及缓解病情药物（DMARDs）等。近年来，生物技术药物的开发为自身免疫疾病的治疗带来了希望，也提供了更多更好的治疗选择
阿达木单抗是雅培制药公司开发的一种人肿瘤坏死因子（TNF-α）特异性重组IgG1单克隆抗体,对体内肿瘤坏死因子(TNF)-α 具有高度亲和力，RA 患者的关节滑液中TNF-α 水平升高，在RA 发病过程中，TNF-α 可刺激滑膜成纤维细胞增生，产生金属蛋白酶并激活B 细胞，继而产生类风湿因子等自身抗体，损伤关节骨骼和软骨，阿达木单抗与TNF-α 特异性结合可抑制其生物学活性，从而改善患者病症。研究发现，阿达木单抗与TNF-α 结合可阻断其与p55 和p75 细胞表面TNF 受体的相互作用，进而有效地抑制TNF-α 的致炎活性，发挥临床疗效。阿达木单抗最初于2002 年12 月被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗中到重度类风湿关节炎RA， 随后的一些临床试验又证实阿达木单抗治疗其他自身免疫疾病有效，因此美国和欧盟陆续批准阿达木单抗治疗银屑病关节PsA、强直性脊柱炎AS、中到重度克罗恩病（CD、中到重度斑块型银屑病（plaque psoriasis）和中到重度多关节型幼年特发性关节炎（JIA） 等适应证。阿达木单抗计划于2010 年7 月在中国上市。
【药理作用及作用机制】 [1]
TNF-α，即肿瘤坏死因子，是一种在人体免疫应答过程产生的具有致炎作用的细胞因子。很多临床试验证明，TNF-α在类风湿关节炎等自身免疫疾病患者的关节滑液中水平升高。进一步研究表明，在类风湿关节炎病变过程中，TNF-α可刺激滑膜成纤维细胞增生，产生金属蛋白酶激活B细胞，继而产生类风湿因子等自身抗体，损伤关节骨骼和软骨。阿达木单抗是人单克隆D2E77重链和轻链经二硫键结合的二聚物，它能够以高亲和性、高特异性结合人体内的TNF-α，从而阻碍了TNF-α与细胞表面的TNF-α受体结合，进而有效地抑制TNF-α的致炎活性，因此能够达到较好的疗效。
【适应症】[4]
1. 类风湿样关节炎(RA)：在有中度至严重活动性RA成年患者中减轻征象和症状，诱导主要临床反应，抑制结构损伤进展，和改善机体功能。
2. 幼年特发性关节炎(JIA)：在4岁和以上儿童患者中减轻中度至严重活动性多关节JIA的征象和症状。
3. 银屑病关节炎(PsA)：在活动性PsA成年患者中减轻征象和症状, 抑制结构损伤进展，和改善机体功能。
4. 强直性脊柱炎(AS)：活动性AS成年患者中减轻征象和症状。
5. 克罗恩氏病(CD)：在有中度至严重活动性克罗恩氏病对常规治疗反应不充分的成年患者中减轻征象和症状和诱导和维持临床缓解。如这些患者还对英夫利昔单抗丧失反应或不能耐受减轻征象和症状和诱导临床缓解。
6. 斑块性银屑病(Ps)：中度至严重慢性斑块性银屑病成年患者的治疗，全身治疗或光疗，和其它全身治疗医学上不适宜的备选者。
【用法用量】[4]
通过皮下注射给药。
1. 类风湿样关节炎，银屑病关节炎，强直性脊柱炎：40 mg每隔周。有些患者有RA未接受甲氨蝶呤增加频数至40 mg每周可能有效益。
2. 幼年特发性关节炎：
1）15 kg (33 lbs)至<30 kg(66 lbs)：20 mg每隔周
2）≥30 kg(66 lbs)：40 mg每隔周。
3. 克罗恩氏病：初始剂量天是160 mg（4次40 mg注射在一天或2次40 mg注射每天连续2天），接着80 mg两周以后。两星期以后开始维持剂量40 mg每隔周。
4. 斑块性银屑病：80 mg初始剂量，接着40 mg每隔周初始剂量开始一周后。
【规格】[4]
1）40 mg/0.8 mL在一支单次使用预装笔（阿达木单抗笔）中；
2）40 mg/0.8 mL在一支单次使用预装玻璃注射器中；
3）20 mg/0.4 mL在一支单次使用预装玻璃注射器中。
【注意事项】[4]
1）严重感染：活动性感染期间不开始用阿达木单抗。如发生感染，仔细监视，和如感染变得严重停止阿达木单抗
2）侵袭性真菌感染：对用阿达木单抗发生全身性疾患的患者，对居住或在霉菌病流行区域患者考虑经验性抗真菌治疗
3）恶性病： 阿达木单抗-治疗患者比对照恶性病发生率更高
4）可能发生过敏反应或严重性过敏反应
5）乙型肝炎病毒再激活：治疗期间和其后几个月监视HBV携带者。如发生再激活, 停止阿达木单抗和开始抗病毒治疗可能发生脱髓鞘疾病加重或新发生
6）血细胞减少，全血细胞减少：建议如发生症状患者立即求医，和考虑停止阿达木单抗
7）可能发生心衰，恶化或新发生
8）狼疮样综合征 – 如发生症状停止阿达木单抗
【药物相互作用】[4]
1）阿巴西普：增加严重感染风险
2）阿那白滞素：增加严重感染风险
3）活疫苗：不应与阿达木单抗同时给予
【不良反应】[4]
1.严重不良反应是：
1）严重感染；2）恶性病。
2. 常见不良反应是：
1）注射部位反应。在安慰剂对照试验中，用阿达木单抗治疗20%患者发生注射部位反应如红斑和/或痒, 出血, 疼痛或肿胀，与之比较接受安慰剂患者为14%。大多数注射部位反应被描述为轻度和一般不需要停药。研究RA-I，RA-II，RA-III和RA-IV双盲，安慰剂对照部分期间，由于不良反应终止治疗患者对用阿达木单抗患者比例是7%和对安慰剂-治疗患者4%。最常见不良反应导致终止阿达木单抗是临床复燃反应0.7%，皮疹0.3%和肺炎0.3%。
2）感染：在32项全球阿达木单抗临床试验的对照部分中有RA，PsA，AS，CD和Ps成年患者，严重感染率为4.7每100患者-年在6694例 阿达木单抗-治疗患者相比较3749例对照-治疗患者中感染率为2.7每100患者-年。观察到严重感染包括肺炎，化脓性关节炎，假肢和手术后感染，丹毒，蜂窝组织炎，憩室炎,和肾盂肾炎
3）结核和机遇性感染：在45项全球对照和非对照临床试验在RA，PsA，AS，CD和Ps包括22,026例阿达木单抗-治疗患者，报道的活动性结核率为0.22每100患者-年和阳性PPD转换率为0.07每100患者-年。在8940例美国和加拿大阿达木单抗-治疗患者子组，报道的活动性TB率为0.07每100患者 -年和阳性PPD转换率为0.06每100患者-年.这些试验包括栗粒，淋巴，腹膜,和肺TB的报告。大多数TB病例发生在开始治疗后头8个月内和可能反映复发的潜伏疾病。在这些全球临床试验中，曾报道严重机遇性感染病例总发生率0.07每100患者-年。某些严重机遇性感染和TB病例曾致死。
4）自身抗体：在类风湿样关节炎对照试验中，用阿达木单抗治疗患者12%和安慰剂-治疗患者7%有基线ANA滴度阴性，在24周时发展为阳性滴度。3046例用 阿达木单抗治疗有两例患者发生提示性新发病的狼疮样综合征临床征象。终止治疗后患者改善。没有患者发生狼疮肾炎或中枢神经系统症状。不知道长期用 阿达木单抗治疗对自身免疫疾病发生发展的影响。
5）肝酶升高：在接受TNF-阻断剂患者中曾报道几种肝反应包括急性肝衰竭。在阿达木单抗对照3期试验中(40 mg SC每隔周)在RA，PsA，和AS患者中，与控制期范围从4至104周，3.5% 阿达木单抗-治疗患者和1.5%对照-治疗患者中发生ALT升高≥ 3 × ULN。因为在这些试验中这些患者许多也用引起肝酶升高药物(如，NSAIDS，MTX)，不清楚阿达木单抗和肝酶升高间相互关系。在克罗恩氏病患者中 阿达木单抗对照3期试验中（初始剂量160 mg和80 mg，或80 mg和在第1和15天分别为40 mg，接着每隔周40 mg）有对照期范围从4至52周，ALT升高≥ 3 ×ULN发生在0.9%的阿达木单抗-治疗患者和0.9%的对照-治疗患者。在斑块性银屑病患者阿达木单抗对照3期试验中（初始剂量80 mg然后每隔周40 mg）有对照期范围从12至24周，ALT升高≥ 3 × ULN发生1.8%的阿达木单抗-治疗患者和1.8%的对照-治疗患者。
6）免疫原性：在研究RA-I，RA-II，和RA-III患者中在6-至12-月阶段时的多个时间点时检验对阿达木单抗抗体。接近5%类风湿样关节炎成年患者接受阿达木单抗 发生低-滴度对阿达木单抗抗体至少1次治疗期间，抗体在体外被中和。同时用甲氨蝶呤治疗患者比用阿达木单抗单药治疗患者发生抗体率较低。未观察到抗体发生与不良反应的表观相关。用单药治疗，患者每隔周接受给药可能比每周接受给药患者发生抗体更频。在接受推荐剂量40 mg每隔周单药治疗患者，抗体阳性患者比抗体阴性患者ACR 20 反应较低。不知道长期阿达木单抗的免疫原性。在有幼年特发性关节炎患者中，16% 阿达木单抗-治疗患者中被鉴定对阿达木单抗抗体。在同时接受甲氨蝶呤患者中 发生率为6%相比较用阿达木单抗单药治疗为26%。在有强直性脊柱炎患者中，在阿达木单抗-治疗患者中对阿达木单抗抗体的发生率与类风湿样关节炎患者有可比性。在银屑病关节炎患者中，接受阿达木单抗单药治疗患者抗体发生率与类风湿样关节炎患者有可比性；但是，在接受同时甲氨蝶呤患者中发生率为7%相比在类风湿样关节炎为1%。在克罗恩氏病患者中，抗体发生率为3%。在斑块性银屑病患者中，用阿达木单抗单药治疗抗体发生率为8%。但是，由于分析情况限制，只有当血清阿达木单抗水平是< 2 μg/ml才可检出对阿达木单抗抗体。血清阿达木单抗水平是< 2 μg/ml患者中，免疫原性率为20.7%。在斑块性银屑病患者用阿达木单抗单药治疗和随后撤出治疗，治疗后对阿达木单抗抗体率与撤出前观测率相似。
【纯化方法】[5]
一种纯化阿达木单抗的方法，包括对CHO细胞发酵表达 的抗体进行阳离子交换色谱洗脱、疏水作用色谱洗脱。阳离子交换色谱的洗脱液是pH 5.5- 6.5的缓冲液，共进行2次洗脱，其中次阳离子交换色谱的洗脱液中含有0.1-0.5mol/L 尿素；第二次阳离子交换色谱的洗脱液中含有质量分数0.1％-1.0％的甜菜碱类表面活性 剂；所述的疏水作用色谱洗脱分为2步洗脱，其中，步洗脱的洗脱液为pH5.5-6.5、0.15- 0.4mol/L(NH4)2SO4的45mmol/L PBS缓冲液，第二步洗脱的洗脱液为pH5.5-6.5的45mmol/L PBS缓冲液。
【主要参考资料】
[1] 商瑜, 何碧溪, 常虹, 等. 自身免疫性药物阿达木单抗在中国的发展现状[J]. 北京师范大学学报: 自然科学版, 2015, 51(6): 591-594.
[2] 安富荣, 崔岚, 王勤. 阿达木单抗治疗自身免疫疾病的临床研究进展[J]. 中國新藥與臨床雜誌, 2010, 29(6): 410-415.
[3] 王 霞，夏光涛. 阿达木单抗治疗类风湿关节炎的研究进展.世界临床药物.2018
[4] HUMIRA(阿达木单抗[adalimumab])注射剂.
[5] 洪艳;杨彬;马旭通;林小鹊;李文佳;孙文正.一种阿达木单抗的阳离子交换色谱纯化方法. CN201610156287.，申请日2016-03-18