背景及概述[1]
在欧洲专利申请中公开了拉唑类杂环化合物雷贝拉唑的合成路线，但合成方法具有许多缺点：首先该方法中氧化反应温度达-45℃，工业化操作困难；且产品总收率只有7.5％；其次和高价格试剂如3-甲氧基丙醇反应在开始步骤就进行，这增加了合成成本；另外，在最后一步将硫醚氧化成亚砜会导致N-氧化合物和砜等副产物雷贝拉唑杂质D的产生，而这些副产物通过传统的方法如重结晶很难除去。
制备[1]
步骤1：2-[[(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑的制备
A)2-乙酰甲基-4-氯-3-甲基吡啶的制备
将95克4-氯-2，3-二甲基吡啶的N-氧化物和600毫升甲苯投入到反应瓶中，加热至90℃，向反应液中滴加180克乙酸酐，控制滴加速度使反应温度在90-105℃；滴完后保温105-110℃反应2小时。反应结束后减压浓缩除去溶剂，残余物直接用于下步投料。
B)4-氯-2-羟甲基-3-甲基吡啶的制备
将阶段A)所制备中间体和250毫升甲醇投入到反应瓶中，冷却至0-5℃，向反应液中滴加由140克氢氧化钾和595毫升水组成的混合液，控制滴加速度，保内温＜10℃，滴完后自然升至室温反应4小时。反应结束后减压浓缩除去有机溶剂，向残余液中加入二氯甲烷(4*200毫升)提取，合并有机层，干燥，过滤浓缩干，残余物直接用于下步投料。
C)4-氯-2-氯甲基-3-甲基吡啶的制备
将阶段B)所制备中间体和300毫升氯仿投入到反应瓶中，加入52克氯化亚砜，室温反应5小时。反应结束后减压浓缩干，向残余物中加入水400毫升，用碳酸钠溶液调PH＝8，用二氯甲烷(2*200毫升)提取，合并有机层，直接用于下步投料。
D)2-[[(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑的制备
将40克氢氧化钠和400毫升水投入到反应瓶中，冷却至5℃，加入60克2-巯基苯并咪唑和12克三乙基苄基氯化铵，保温反应1小时，将此反应液加入到阶段C)所得到的反应液中，室温搅拌反应3小时。反应结束后减压浓缩除去二氯甲烷，残余液0-5℃搅拌放置析晶，过滤，水洗，干燥得150克固体。Mp：157-159℃
步骤2：2-[[(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（雷贝拉唑杂质D）的制备
将40克2-[[(4-氯-3-甲基-2-吡啶-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑、600毫升二氯甲烷和400毫升异丙醇投入到反应瓶中，冷却至10℃，向反应液中滴加42克过氧乙酸(25％溶液)，控制滴加速度保内温＜15℃，滴完保温反应半小时。减压浓缩除去二氯甲烷，向残余液中加入300毫升水，于0-5℃搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥得39克浅黄色固体雷贝拉唑杂质D。
主要参考资料
[1] CN200410066061.4一种拉唑类杂环化合物及其盐的生产方法