背景及概述[1]
在欧洲专利申请中公开了拉唑类杂环化合物雷贝拉唑的合成路线,但合成方法具有许多缺点:首先该方法中氧化反应温度达-45℃,工业化操作困难;且产品总收率只有7.5%;其次和高价格试剂如3-甲氧基丙醇反应在开始步骤就进行,这增加了合成成本;另外,在最后一步将硫醚氧化成亚砜会导致N-氧化合物和砜等副产物雷贝拉唑杂质D的产生,而这些副产物通过传统的方法如重结晶很难除去。
制备[1]
步骤1:2-[[(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑的制备
A)2-乙酰甲基-4-氯-3-甲基吡啶的制备
将95克4-氯-2,3-二甲基吡啶的N-氧化物和600毫升甲苯投入到反应瓶中,加热至90℃,向反应液中滴加180克乙酸酐,控制滴加速度使反应温度在90-105℃;滴完后保温105-110℃反应2小时。反应结束后减压浓缩除去溶剂,残余物直接用于下步投料。
B)4-氯-2-羟甲基-3-甲基吡啶的制备
将阶段A)所制备中间体和250毫升甲醇投入到反应瓶中,冷却至0-5℃,向反应液中滴加由140克氢氧化钾和595毫升水组成的混合液,控制滴加速度,保内温<10℃,滴完后自然升至室温反应4小时。反应结束后减压浓缩除去有机溶剂,向残余液中加入二氯甲烷(4*200毫升)提取,合并有机层,干燥,过滤浓缩干,残余物直接用于下步投料。
C)4-氯-2-氯甲基-3-甲基吡啶的制备
将阶段B)所制备中间体和300毫升氯仿投入到反应瓶中,加入52克氯化亚砜,室温反应5小时。反应结束后减压浓缩干,向残余物中加入水400毫升,用碳酸钠溶液调PH=8,用二氯甲烷(2*200毫升)提取,合并有机层,直接用于下步投料。
D)2-[[(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑的制备
将40克氢氧化钠和400毫升水投入到反应瓶中,冷却至5℃,加入60克2-巯基苯并咪唑和12克三乙基苄基氯化铵,保温反应1小时,将此反应液加入到阶段C)所得到的反应液中,室温搅拌反应3小时。反应结束后减压浓缩除去二氯甲烷,残余液0-5℃搅拌放置析晶,过滤,水洗,干燥得150克固体。Mp:157-159℃
步骤2:2-[[(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(雷贝拉唑杂质D)的制备
将40克2-[[(4-氯-3-甲基-2-吡啶-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑、600毫升二氯甲烷和400毫升异丙醇投入到反应瓶中,冷却至10℃,向反应液中滴加42克过氧乙酸(25%溶液),控制滴加速度保内温<15℃,滴完保温反应半小时。减压浓缩除去二氯甲烷,向残余液中加入300毫升水,于0-5℃搅拌析晶,过滤,洗涤,干燥得39克浅黄色固体雷贝拉唑杂质D。
主要参考资料
[1] CN200410066061.4一种拉唑类杂环化合物及其盐的生产方法