背景及概述[1]
依度沙班(edoxaban，商品名：Savaysa)是日本三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子X(FXa)阻滞剂，2015年1月8日经美国FDA批准上市，用于降低非瓣膜性心房颤动(房颤)患者的卒中和系统性栓塞风险。其化学名为N-(5-氯吡啶-2-基)N'-[(1S，2R，4S)-4-(N，N-二甲基氨甲酰基)]-2-[(5-甲基-4，5，6，7-四氢-1，3-噻唑并[5，4c]-吡啶-2-甲酰胺基)环己基]草酰胺。依度沙班经化学合成得到，其分子在1，2，4位分别有手性中心，理论上能够形成7种对映及非对映异构体。依度沙班作为药品，必须有精确的分析方法来检测依度沙班中7种对映、非对映异构体的含量。目前已有文献报道依度沙班对映、非对映异构体的合成方法，比如美国专利US2012/0053349A1中报道了依度沙班及其7种对映、非对映异构体的合成方法，并公开了两种采用高效液相色谱分离依度沙班及其杂质的方法，但是该方法只能使杂质两两分离，并不能使依度沙班及其7种异构体杂质一次性相互分离。依度沙班杂质G(SRR)为7种异构体杂质之一。
制备[1]
依度沙班杂质G(SRR)合成如下：
步骤1：(1S，2R，4R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸苄基酯和(1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸苄基酯(H-B11)的合成
氩气保护下，将H-B08(112g，0.266mol)溶于1L乙醇，滴加20％乙醇钠溶液(125ml，0.32mol)，20-30℃反应10h，冰浴冷却，加入1mol/L磷酸二氢钠(1L)，乙酸乙酯(1L)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得白色固体混合物H-B09(97.4g，87％)。将H-B09(97.4g，0.23mol)溶于THF(800ml)，加入氢氧化锂(11g，0.46mol)的水(500ml)溶液，升温至30-35℃反应4h。加入乙醚(800ml)和10％柠檬酸水溶液(800ml)，萃取，分液，水相用乙醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，母液减压浓缩至干。残余物溶于二氯甲烷，室温下加入二甲胺盐酸盐(37.5g，0.46mol)，HOBT(46.6g，0.345mol)，EDCI(66.1g，0.345mol)，三乙胺(81.4g，0.805mol)，反应18h。加入饱和碳酸氢钠水溶液，萃取，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得粗品。将粗品柱层析洗脱，得无色油状混合物H-B11(69.6g，71.6％)。
步骤2：(1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-[(甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁基酯(YDB-AC-SRS)和(1R，2S，5R)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-[(甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁基酯(YDB-AC-SRR)的合成。
将H-B11(69.5g，0.166mol)溶于甲醇(700ml)，氢气气氛下加入10％钯碳(6.95g)，室温搅拌反应5h，过滤钯碳，滤液减压浓缩至干，得无色油状产品H-B12约62g。将油状产品H-B12溶于N，N-二甲基甲酰胺(700ml)，加入2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐(57g，0.216mol)，HOBT(29.2g，0.216mol)和EDCI(47.7g，0.249mol)，升温至70℃反应5h。加入水，二氯甲烷萃取，分液。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品柱层析纯化，得到YDB-AC-SRR(13.2g，17％)，YDB-AC-SRS(15.7g，20.3％)。
步骤3：N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4R)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二胺(依度沙班杂质G(SRR))的合成
将YDB-AC-SRR(13g，0.028mol)溶于260ml乙腈中，加入甲基磺酸(13.3g，0.139mol)，搅拌，降温至0℃，滴加三乙胺(18.4g，0.182mol)，升至室温，依次加入EDCI(6.44g，0.034mol)，HOBT(4g，0.029mol)，5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酸盐酸盐(7.9g，0.034mol)，室温下搅拌3h。加入水，二氯甲烷，搅拌，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得粗品，柱层析纯化得产品7.2g，加入正己烷打浆，过滤得依度沙班杂质G(SRR)(4.5g，29.5％)。
主要参考资料
[1] CN201610354097.5 依度沙班及其异构体的分离方法