背景及概述[1]
2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶是合成贝托斯汀的关键中间体,2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶再经过拆分,与溴丁酸乙酯反应,水解三步既得终产物贝托斯汀。
苯磺酸贝托斯汀是日本田边制药公司和宇部工业公司联合开发药物,主要用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、瘙痒等,于1998年在日本申请上市,商品名为Talion,其作用迅速、选择性强,而且无其它抗过敏药所具有的镇静副作用,具有很好的疗效。
制备[1]
2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的制备方法,详细步骤为:
(1)将N-乙氧羰基-4-哌啶醇加入至四口瓶中,加入甲苯、98%浓硫酸,再加入α-(4-氯苯环)-2-吡啶甲醇,加热反应体系至回流,并在回流温度下反应7小时,降至室温,有机相用水洗涤,有机相减压浓缩,所得2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶-1-甲酸乙酯不经过纯化,直接用于下一步;
(2)将步骤(1)制备得到的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶-1-甲酸乙酯溶于异丙醇中,将该溶液置于反应瓶中搅拌,加入氢氧化钠固体,加热至回流并在回流条件下反应6小时,TLC检测反应完毕后停止加热,冷却反应体系,减压蒸馏,移除并回收溶剂,回收完毕后,向剩余物中加入乙酸乙酯溶解,有机相先后用水、饱和食盐水洗涤,有机相干燥后常温浓缩并回收乙酸乙酯,浓缩完毕得2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶粗品,不经过进一步处理,直接用于下一步;
(3)向2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶粗品中加入乙醇,富马酸,加热反应体系至55-60℃,在该温度下搅拌1小时,然后冷却至室温继续搅拌过夜,当有固体析出后,将体系置于冰水浴下再继续搅拌5小时,过滤,滤饼冷乙醇泡洗,干燥后得2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶富马酸盐粗品;
(4)将2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶富马酸盐加入二氯甲烷中,加入水和氢氧化钠固体,搅拌至固体全部溶解形成澄清两相溶液,分液取有机相,水相二氯甲烷萃取,合并有机相,有机相依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤,有机相浓缩回收二氯甲烷,浓缩完毕后得褐色油状物即为2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶精品。
主要参考资料
[1] CN201610448052.4 一种4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶的制备方法