【概述】
羟甲香豆素（hymecromone），又名7-羟基-4-甲基香豆素（7-hydroxy-4-methylcoumarin），也称4-甲基伞形酮，属杂环芳香族化合物。是合成香料、医药、农药及染料的重要中间体,可用于作荧光指示剂和酸碱指示剂。广泛用作荧光染料、杀虫中间体、胆道解痉药。
【理化性质】
羟甲香豆素为白色或类白色的结晶性粉末;无臭,无味。在甲醇、乙醇、丙醇中略溶,在水中不溶;在氢氧化钠溶液中易溶;饱和水溶液的酸碱度为6～7。溶于醇中显浅紫色荧光,加氢氧化钠试液显蓝色荧光,加少量稀盐酸荧光消失,在紫外光灯下照射显强黄绿色荧光。
【制备方法】
1.Perkin反应法 香族醛与酸酐在碱催化剂存在下缩合脱水制得。
2.Knoevenagal法 芳香醛或脂肪醛在氨或伯、仲胺存在下，与含活泼氢的亚甲基化合物缩合得到。
3.Reformatsky反应法 醛或酮与α-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应，经水解后得到 β-羟基酸酯。
4.Wittig反应法 含有亚甲基化三苯基膦与醛或酮的反应，广泛用于合成烯烃的反应。
5.Pechmann反应法： 即利用酚与 β-酮酸（或酮酸酯）在酸性条件下反应合成香豆素类化合物的主要方法，通常是发生酯化/酯交换、分子内亲电进攻成环、失水得到产物。 方法5的具体实验方法： 在装有电动搅拌器、温度计和回流冷凝管的250ml四口瓶中,加人1、4一二氧六环20ml、浓硫酸2ml和间苯二酚11.0g(0.10mo]).搅拌使其溶解,然后在室温滴加乙酸乙酸乙酯13.0g(0.10mol),升温至60℃,反应3h.回收溶剂,将反应残液倒入100ml冰水中,不断搅拌,析出白色固体,抽滤,依次用1:1水一乙醇,冷水洗涤产品。将产品溶解在10%NaOH溶液中,然后用稀硫酸调pH=4。析出晶体,得白色针状精制经甲基香豆素晶体13.7g。
图1为合成羟甲香豆素的反应方程式
【药理作用及应用】
1.利胆作用 羟甲香豆素为香豆素衍生物,对消化道平滑肌特别是括约肌具有较强的解痉、镇痉作用,具有强于阿托品的镇痛作用,能持续、温和地促进胆汁分泌,加强胆囊收缩,具有明显的利胆作用。同时有利于结石排出,对胆总管结石有一定排石效果。另外,羟甲香豆素还常用于胆囊切除术后综合征的治疗。
2.抗菌与杀虫作用 羟甲香豆素被认为是生物杀虫剂的“核心”分子，常作为杀虫剂的中间体（Gutierrez-sanchez2009）。以羟甲香豆素为底物合成了4种衍生物，衍生物1（3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-one)）可非常有效地杀死致乏库蚊（Culexquinquefasciatus）和埃及伊蚊（Aedesaegypti）的四期幼虫，LC50分别为1.49μg/L和LC50=2.23μg/L，10μg/L与25μg/L时可全部杀死致乏库蚊和埃及伊蚊幼虫。其衍生物2（3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2’-oxo-2H-chromen-7-ylacetate）对两种蚊虫卵有显著杀灭作用，在100μg/L时，80%～85%卵可被杀死。化合物3和4对两蚊虫的杀灭活性与1和2相比较低。
3.抗肿瘤作用 羟甲香豆素可抑制人骨髓性白血病细胞HL-60中DNA、RNA、糖蛋白、磷脂的合成，其对HL-60细胞起作用的靶点主要是能量代谢，细胞膜等，并认为羟甲香豆素是通过诱导细胞分化或细胞凋亡来治疗白血病。 透明质酸（HA）在肿瘤组织中的含量与正常组织相比显著升高，在恶性肿瘤生长和转移中，HA可增强肿瘤细胞的运动性，促进肿瘤的生长和蔓延。羟甲香豆素可抑制透明质酸合成酶在人皮肤成纤维细胞表面的表达。羟甲香豆素能抑制基质金属蛋白酶-9（MMP-9）在癌细胞中的表达，达到抑制肿瘤的效用。羟甲香豆素可抑制由7,12-二甲基苯并蒽（DMBA）引起的大鼠皮肤癌。
4.检测试剂 羟甲基香豆素及其衍生物可作为检测试剂使用,如用羟甲香豆素可合成酶底物快速检测试剂甲基伞形酮β吡喃半乳糖苷。另外,羟甲香豆素溶液具有发荧光的特性。
5.抗凝血与解痉作用 以羟甲香豆素为起始化合物合成得到羟甲香豆素钠盐和铜、锌、钴、铁、镍等金属复合物，与羟甲香豆素相比，其铁复合物的凝血时间大大延长；并且对由乙酰胆碱引起的豚鼠回肠痉挛，铁复合物的解痉作用（IC50=1.44×10-5mmol）明显强于羟甲香豆素。Kostova等合成得到了羟甲香豆素的铈（Ⅲ）、镧（Ⅲ）、钕（Ⅲ）稀土复合物，其中钕（Ⅲ）复合物对凝血时间的影响，与羟甲香豆素相比铈（Ⅲ）复合物的解痉作用较强（IC50=2.64×10?5mmol）。
【应用】
1.医药方面 香豆素类化合物作为一种重要的有机杂环化合物，在抗菌、抗凝血和抗肿瘤等方面得到广泛应用，羟甲香豆素作为一种具有简单香豆素母核的化合物在医药行业香豆素类化合物活性研究中发挥着重要作用，常作为合成医药活性成分的重要前体。 羟甲香豆素除了是重要的医药中间体外，其自身也具有较高生理活性,羟甲香豆素对7，12-二甲基苯并蒽（DMBA）诱导的试验大鼠皮肤癌具有较强抗癌活性。另外，羟甲香豆素又是利胆药—胆通的原料药，具有强力解痉作用，在治疗胆囊炎、胆石症等疗效显著。
2.工业方面 羟甲香豆素具有较强的光学活性，是蓝绿光区的激光染料。它在醇溶液中显蓝色荧光，广泛应用于荧光材料研究中，被用作荧光指示剂。同时，羟甲香豆素也是一种重要的有机非线性光学材料。羟甲香豆素的二次谐波产生（SHG）效应较强，是一种很好的倍频材料。
3.农业方面 羟甲香豆素是重要的农药中间体，以羟甲香豆素为前体合成的羟甲香豆素衍生物具有杀灭农田害虫、蚊虫等生物活性，羟甲香豆素的一溴、三溴取代的衍生物具有高效杀灭埃及伊蚊初孵幼虫的功效。以3-氯-7-羟基-4-甲基香豆素为主要原料合成了一种对蝇类幼虫和棉花害虫毒杀效果显著的农药—蝇毒磷，广泛应用于蚕业和畜牧业。
【主要参考资料】
[1]吴明明. 羟甲香豆素喷雾剂的研究[D].西北农林科技大学,2010.
[2]王小蕊. 羟甲香豆素原料药的合成及质量控制研究[D].西北农林科技大学,2010.
[3]李振. 羟甲香豆素在家兔体内的药代动力学研究[D].西北农林科技大学,2011.
[4]王书红,张瑞仁,崔继文.羟甲香豆素合成工艺改进[J].黑龙江医药科学,1999(04):41.