简介[1]
利托那韦英文名Ritonavir，为美国雅培公司开发的一种HIV蛋白酶抑制剂。利托那韦和其它抗病毒药联用，可以减少不良反应，增加药物的生物活性，减少药物的用量，对于晚期HIV患者其也可有效减慢病情进展，降低死亡率，是“鸡尾酒疗法中”最常用的蛋白酶抑制剂之一。利托那韦分子的合成过程中有一个重要的中间体——N-甲基-2-异丙基-4-噻唑甲胺二盐酸盐。
合成方法[2]
方法一：
N-甲基-2-异丙基-4-噻唑甲胺二盐酸盐的主要合成方法：具体是以2-甲基硫代丙酰胺为原料，与1,3-二氯丙酮缩合得到4-(氯甲基)-2-异丙基噻唑，再与甲胺发生取代反应得到N-甲基-2-异丙基-4-噻唑甲胺二盐酸盐；该方法所用的1,3-二氯丙酮有强烈的刺激性、催泪性和渗透性，长期使用会对生产操作人员的健康产生较大的危害，如果在运输途中或是储存时发生泄漏还会对环境产生较大的污染，大量使用会有较大的安全隐患。
方法二：
1）化合物III的制备
a、将异丁酰氯37.3g（0.350mol，1.2eq），半胱氨酸甲酯盐酸盐50g（0.291mol，1.0eq），二氯乙烷500mL加入反应瓶，降至0-10oC；
b、滴加三乙胺73.5g（0.728mol，2.5eq）,滴加控温小于10oC，滴毕缓慢升至室温搅拌5h，然后加热至80oC搅拌8h；
c、降至室温，加水500mL搅拌，分液，水相用乙酸乙酯150mLx3萃取，合并有机相；
d、有机相用水300mL洗涤，饱和食盐水300mL洗涤；
e、有机相减压浓缩至干得式III化合物41.4g，收率76%。
2）化合物IV的制备
a、式III化合物40.0g（0.214mol,1.0eq），甲醇800mL，加入反应瓶，搅拌溶解，在氮气保护下加入溴化铜48.0g（0.256mol,1.2eq），回流搅拌过夜；
b、降至室温，垫硅藻土过滤；
c、滤液加40%甲胺溶液165.0g（2.14mol,10.0eq），回流8h；
d、减压蒸出溶剂（甲醇），加入乙酸乙酯400mL，用1NHCl100mL洗涤，用水100mL洗涤，盐水100mL洗涤；
e、减压浓缩至干，得式IV化合物28.7g，收率73%。
（3）化合物IN-甲基-2-异丙基-4-噻唑甲胺二盐酸盐的制备
a、将式IV化合物20g（0.109mol,1.0eq），四氢呋喃200mL加入反应瓶中，氮气保护下升温至60oC；
b、滴加1M硼烷四氢呋喃溶液273mL（0.273mol,2.5eq），保持内温60-70oC；
c、滴毕，于该温度下反应12h；
d、降至室温，淬灭至1NHCl180mL中，升温至60-70oC搅拌6h；
e、减压蒸除溶剂（四氢呋喃），用甲基叔丁基醚100mL萃取除杂质，水相用NaoH调节pH=14，用二氯甲烷100mLx3萃取，合并有机相；
f、有机相用水100mL洗，饱和食盐水100mL洗；
g、有机相浓缩至干得式I化合物N-甲基-2-异丙基-4-噻唑甲胺二盐酸盐15.0g，收率81%。
主要参考资料
[1] 白跃飞, 黄丽荣, 皮昌桥, 吴晓璟, 崔振强, & 胡铁军, et al. (2018). Hiv蛋白酶抑制剂利托那韦的制备. 中国新药杂志, 27(20), 80-84.
[2] 魏群超, 王玉丽, 徐为人, 汤立达, & 赵桂龙. (2013). N-甲基-n(2-噻吩甲基)-n'-(4-甲基-2-噻唑)甘氨酰胺的合成、降血糖活性及药动学研究. 现代药物与临床, 28(1), 7-10.
[3] 刘艳琴, 林志刚, 徐军, 阙利民, 江岳恒, & 蔡彤. (0). 一种2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑的合成方法.