背景及概述[1]
2H-环戊并[B]呋喃-2-酮,4-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]六氢-5-羟基-,(3AR,4R,5R,6AS)-(...)即(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧丁基-1-烯-1-基)-5-羟基六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2-酮，属于他氟前列腺素中间体。他氟前列素(Tafluprost)是一种新型的前列腺素衍生物，其主要的降眼压作用机制是促进房水经葡萄膜巩膜途径排出从而降低眼压。确切的作用机制目前还不清楚。作为一种选择性前列腺素(PG)受体激动剂，他氟前列素对虹膜睫状体FP受体的亲和力大约比拉坦前列素强12倍。
制备[1]
步骤一、式2化合物的制备：
将Dess-Martin试剂(86.66g,1.2eq)一次性加入到装有DCM(480mL)的2L三口瓶中，开动机械搅拌，搅拌10分钟，得到白色浑浊溶液。冰水浴降温30min，在22℃下，将式1化合物(60.00g)的DCM(240mL)溶液在约30min内滴加到三口瓶中。滴加中期之后，部分溶清，后期浑浊缓慢增加。滴完后，自然升温，搅拌12h。冰水浴降温至0-5℃，加DCM600mL稀释；滴入配好的Na2S2O3水溶液(由Na2S2O3161.5g,2.6eq和水600mL组成)，滴加完毕，维持搅拌2h至体系清澈。分液，合并有机相，降温至0-2℃，滴加由NaHCO3(26g)和水(120mL)组成的溶液，调节pH＝8，搅拌15min，静置15min。分相，有机相在搅拌下加醋酸(160mg，10滴)，调酸至pH＝5～6。产物的HPLC纯度为86％，产物直接进入下一步。
步骤二、式3化合物的制备：
5℃下，将事先由LiOH(1.44g，1.2eq)和水(12mL)配制好的溶液滴加到HWE试剂(1.44eq)的DCM(120mL)溶液中。搅拌活化30min后在5℃下，开始滴加步骤一制备的式2化合物溶液。滴加完毕，自然升至22℃，维持搅拌19h。22℃下，开始滴加柠檬酸水溶液(20mL，0.5mole/L)，淬灭反应，调水相pH＝1～2。10min滴完，水相澄清度增加。维持搅拌1h。分相，水相以DCM萃取，合并有机相。有机相加无水乙醇200mL，旋去低沸溶剂DCM，有部分白色固体析出。补加无水乙醇，至料液总重达208g～210g；加热至回流，10-20min，自然冷却至15～25℃。维持搅拌1h，过滤。室温晾干过夜。得白色固体8.7g，纯度99.4％。收率63％。
步骤三、式4化合物的制备：
在15±5℃下，将DCM(750mL)一次性加到2L的玻璃反应瓶中，机械搅拌，微弱氮气流保护；将步骤二制备的式3化合物(150.0g，1.0eq)一次性加反应瓶中。溶清。降温至5±5℃，将DAST(334.5g，6.0eq)滴加到反应体系中。滴加过程2h。在5±5℃下，搅拌反应2h，升温至30±5℃；保温搅拌90h；降温至5±5℃，将反应液滴入DCM(1500ml)/冰块(1500g)的混合液中进行反淬灭，控制温度在0-10℃。滴加完毕后，静置分相。合并有机相。在15±5℃下，维持搅拌，滴加饱和碳酸氢钠水溶液(1000mLX1)中和，使水相pH＝6～7。20±10℃下，饱和食盐水(1000mL)洗涤有机相。分相。有机相加乙醇2250mL，减压浓缩脱溶，至蒸发釜内温度升至32～35℃。转移至5L三口瓶中，补加乙醇至总重2kg。20-25℃搅拌16h。过滤。滤饼以乙醇150mL淋洗。得滤饼湿重1800g。纯度95％，收率70％。
步骤四、式5化合物的制备
开动搅拌，将350毫升乙醇(10X)加入反应釜中；温度控制在20±5℃，将步骤三制备的式4化合物(35克，1.0eq)一次加入反应釜中；碳酸钾(5.75克，0.6eq)加入反应釜中；温度控制在20±5℃，搅拌2h；温度控制在0±5℃，慢慢滴加2.4倍体积1N盐酸水溶液，调PH至酸性，搅拌1h；过滤，用70毫升混合溶剂(EtOH/H2O＝4/1，v/v,2X)洗滤饼；滤液旋干，溶于105毫升DCM(3X)中；加105毫升水(3X)萃取；水相用105毫升DCM(3X)萃取，合并有机相；有机相用105毫升(3X)食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相；有机相减压浓缩后，加入正庚烷(20X)析晶出白色固体，过滤得产品22.5克，收率80％，HPLC:99％。
参考文献
[1][中国发明]CN201610921754.X他氟前列素中间体的制备方法