背景及概述[1]
1-[1-[(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基]-2-甲基丙-2-醇为具有17β HSD type5选择性抑制活性的化合物,可作为前列腺肥大症和/或前列腺癌治疗剂有用的化合物。
制备[1]
1)在哌啶-4-基乙酸乙酯5g的二噁烷50ml与水50ml溶液中,在0℃下,加入碳酸氢钠3g后,滴加氯甲酸苄酯4.6ml,在室温下搅拌3日。将反应液在减压下浓缩至一半量后,用乙酸乙酯抽提。用水与饱和氯化钠水溶液洗涤有机层,经无水硫酸钠干燥后,减压下进行浓缩,作为无色油状物得到4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸苄酯8.9g。
2)在4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸苄酯8.9g的THF 100ml溶液中,在0℃下加入1.4M溴化甲基镁的甲苯-THF溶液46ml,在室温下搅拌3小时。向反应液加入1M氯化铵水溶液,用乙酸乙酯抽提。用乙酸乙酯抽提水层,合并有机层并用饱和氯化钠水溶液洗涤,经无水硫酸钠干燥后,减压下进行浓缩,作为无色油状物得到4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-1-甲酸苄酯8.5g。
3)在4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-1-甲酸苄酯8.5g的甲醇120ml溶液中,加入10%钯碳500mg,在氢氛围下,在室温下搅拌1日。用硅藻土(セライト)滤去不溶物,将滤液在减压下进行浓缩,作为白色固体得到2-甲基-1-(哌啶-4-基)-2-丙醇5.6g。
4)在5-甲氧基吲哚-2-甲酸478mg与2-甲基-1-(哌啶-4-基)-2-丙醇432mg的DMF8ml溶液中,加入1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐575mg和1-羟基苯并三唑169mg,在室温下搅拌1日。向反应液加入0.2M盐酸水,用乙酸乙酯抽提。将有机层用0.2M氢氧化钠水溶液与饱和氯化钠水溶液洗涤,经无水硫酸钠干燥后,在减压下进行浓缩。将残渣用硅胶柱色谱[氯仿∶甲醇=1∶0-24∶1]精制,由乙酸乙酯/二异丙基醚的混合液进行结晶,作为白色结晶得到1-[1-[(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基]-2-甲基丙-2-醇683mg。
参考文献
[1] CN101821253 - 哌啶衍生物