4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯甲醛的制备和应用

背景及概述^[1]

4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯甲醛可用作医药合成中间体，可由1-溴-2-甲氧基-4-三氟甲氧基苯为反应原料，在正丁基锂的作用与DMF反应制备而得。4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯甲醛可用于制备医药中间体化合物4-甲氧基-2-（三氟甲氧基苯基）-异恶唑。

制备^[1]

将正丁基锂（8mL，20mmol，1当量，2.5M己烷）在Et₂O（12mL）中的混合物冷却至-78 0℃。通过套管向其中滴加1-溴-2-甲氧基-4-三氟甲氧基苯（20mmol）的Et₂O（20mL）溶液。15分钟后，通过注射器分批加入DMF（1.7mL，22mmol，1.1eq），将反应混合物再搅拌15分钟，然后加热至0℃。然后将反应用1M H₂SO₄（20mL）淬灭并分配。将水相用Et₂O萃取（3x），并将合并的有机相洗涤干燥（盐水，Na₂SO₄），过滤并浓缩。将所得固体从己烷中重结晶，得到所需产物。

应用^[1]

将4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯甲醛（20mmol）溶解在乙醇（15mL）中，加入羟胺（50％水溶液，3mL），将混合物在室温下搅拌2小时，除去溶剂，不经纯化直接进行下一步。将上述产物（7.65mmol）溶解于二氯甲烷（8mL）中，并将溶液冷却至0℃，加入炔丙基氯（0.548mL，7.65mmol），然后逐滴加入NaOCl（6.5％水溶液，13mL），将反应在0℃下搅拌15分钟，然后加热到500℃反应3小时，冷却后反应物在二氯甲烷和水之间分层，将水层用二氯甲烷（3×20mL）萃取，合并有机层，用盐水（40mL）洗涤，无水硫酸镁干燥，并过滤，除去溶剂，得到所需产物4-甲氧基-2-（三氟甲氧基苯基）-异恶唑。

参考文献

[1]WO2010081145-ANTI-VIRAL COMPOUNDS，COMPOSITIONS，AND METHODS OF USE