背景及概述[1]
奥司他韦杂质E是磷酸奥司他韦生产过程中的一个常见的杂质。磷酸奥司他韦其化学名称为(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯羧酸乙酯,被认为是目前最有效、特异性最高的流感治疗药物,可以大大减少并发症(主要是气管与支气管炎、肺炎、咽炎等)的发生和抗生素的使用,因而是目前治疗流感的最常用药物之一,也是公认的抗禽流感、甲型病毒最有效的药物之一,于1999年被美国批准上市,在中国于2004年7月上市。
制备[1]
1)在(3S,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-迭氮基-3-羟基-1-环己烯-1-羧酸乙酯(53.7mg,2mmol)及吡啶(1.3mL,16mmol)于CH2Cl2(10mL)中之冰(-15℃)溶液中,逐滴加入CH2Cl2(5mL)中之Tf2O(0.67mL,4mmol),再在-15~-10℃下搅拌2h。以KH2PO4水溶液(1M溶液,2x)、饱和NaHCO3水溶液、水、及盐水清洗该混合物。以MgSO4对有机层进行去水,再在真空下浓缩,以产生对应之三氟甲磺酸酯(0.82g)。在40℃下,于无水DMF(40mL)中,将该三氟甲磺酸酯与KNO2(85.6mg,10mmol)及18-冠醚-6(3滴)共同搅拌24h。在反应结束时,以CH2Cl2稀释该混合物,再以盐水清洗。以MgSO4对有机层进行去水,再在减压条件下浓缩。以闪蒸管柱层析(EtOAc/己烷,4∶1)纯化该残余物,以产生具有3R构形之产物(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-迭氮基-3-羟基-1-环己烯-1-羧酸乙酯(0.3752g,产率70%)。无色固体,mp40-42℃;TLC(EtOAc)Rf=0.35;
2)在氢气大气下,于室温,以林德拉催化剂(75mg),对迭氮化物(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-迭氮基-3-羟基-1-环己烯-1-羧酸乙酯(81mg,0.3mmol)于乙醇(15mL)中之溶液处理16h。使该反应混合物通过硅藻土过滤,再以乙醇冲洗。在减压条件下蒸发该滤液,产生无色之泡沫体(95mg),将其溶于THF(10mL)中,再在0℃下,以KOH水溶液(0.5mL之1M溶液)处理。使该混合物回温至室温,搅拌1h,再以AmberliteIR-120酸化至pH5。过滤该混合物,再以乙醇水溶液(95%)冲洗。浓缩该滤液,再以C18管柱(CH3CN/H2O,1∶19)纯化该残余物,以产生酸奥司他韦杂质E(52mg,产率81%)。白色固体,mp220℃(dec);[α]D20=-96.9(c=0.7,H2O);IR(净)3511,1711,1610cm-1;1HNMR(600MHz,D2O)δ6.85(1H,s),4.48(1H,d,J=8.7Hz),4.06(1H,dd,J=11.5,5.6Hz),3.64-3.59(1H,m),2.96(1H,dd,J=17.3,5.6Hz),2.57-2.51(1H,m),2.10(3H,s);13CNMR(150MHz,D2O)δ175.6,169.0,139.4,127.5,68.7,53.6,49.0,28.2,22.2;C9H15N2O4(M++H)之HRMS计算值:215.1032,实验值:m/z215.1035。
参考文献
[1]CN101883569-具有抗流感活性之含奥司他伟膦酸酯同系物的合成