【概述】
罗瑞林(protirelin),原名促甲状腺素释放激素(thyrotropin-releasinghormone),是下丘脑释放的一种三肽激素.有明确的抗休克作用,对多种循环休克如失血性,感染性,创伤性,脊髓性休克都有明确的治疗作用,对过敏性休克,血小板激活因子及白三烯引起的低血压也有抗休克作用,而且它的抗休克作用在诸多方面优于常用的抗休克药物.例如与缩血管药物比较升压比较缓和,升压同时改善微循环.与扩血管药物比较,不依赖充分容量恢复,在不输液的条件下使用仍有相当好的疗效.与纳洛酮比较,不拮抗μ-阿片受体,不影响吗啡类的使用,对创伤性休克特别适宜.况且普罗瑞林毒性小,治疗剂量宽度大,无致畸,致突变,致死作用。
图1为普罗瑞林
【药理作用】
普罗瑞林的抗休克作用
1.失血性休克 大鼠:普罗瑞林可升高血压,提高存活率,延长存活时间。兔:普罗瑞林2-2.5mg?kg-1可明显改善其心肌力学参数,如MAP,左心室收缩压(leftventricularsystolicpressure,LVSP),等容收缩压。 犬:回输1/3剩余血模型,iv普罗瑞林5mg?kg-1,结果证明,血流动力学参数如心指数,每搏功指数,左,右心室每搏功指数,MAP,中心静脉压及肺动脉压都有明显改善,其中以左心室每搏功指数升高最明显.眼球结膜微循环明显改善,血流速度加快,红细胞聚集减少,动脉血气(如pH,剩余碱,标准剩余碱,标准碳酸氢根)基本恢复正常.溶酶体酶降低,存活时间延长.
2.创伤性休克 大鼠粉碎性股骨骨折加放血休克模型,ia 5 mg·kg-1普罗瑞林,明显升压及提高存活率.
3.内毒素休克 清醒大鼠慢性埋藏动静脉导管,致内毒素血症,iv普罗瑞林4 mg·kg-1明显升压及提高存活率。
4.高原创伤失血性休克 低压氧舱内模拟海拔4000m高原复制大鼠创伤失血性休克模型,股骨骨折加动脉放血至血压为5.86kPa,维持1h,iv普罗瑞林5 mg·kg-1,给药后MAP,LVSP及(±dp/dtmax)明显改善.
5.肺挫伤合并休克 用生物撞击机(BIM-Ⅱ型)致伤犬,兔右肺中上叶,然后动脉放血,使MAP降至8.0kPa,犬维持30min,兔维持60min,并给予普罗瑞林治疗,结果证明普罗瑞林加强心肌收缩力,改善血流动力学,改善呼吸功能,减轻低氧血症及缓解酸中毒;提高挫伤肺一氧化氮/内皮素(nitricoxide/endothelin,NO/内皮素)比值,显著降低血管紧张素转化酶(angiot-ensin-convertingenzyme);普罗瑞林本身不收缩肺血管,不加剧肺动脉高压,不加重肺水肿及肺出血.
6.配伍用药 大鼠,兔失血性休克及高原创伤失血性休克模型证实普罗瑞林与多巴胺(dopamine,DA),氨力农(amrinone),特异性δ-阿片受体拮抗剂ICI174864,高渗氯化钠-中分子右旋糖酐溶液及高渗醋酸钠-中分子右旋糖酐溶液伍用有协同作用,可减少药物剂量,持续延长作用时间.
【作用机理】
1.增敏肾上腺素β-受体及多巴胺受体 普罗瑞林通过增数调节β-受体和DA-受体数目,提高β-受体亲和力,提高重要生命器官cAMP水平,以及加强Iso及DA促钙内流作用等多种方式增敏休克动物β-受体及DA-受体,从而发挥抗休克作用.
2.下调δ-阿片受体和拮抗β-内啡肽的作用 β-内啡肽10μg icv可显著抑制兔心血管功能,各血流动力学指标明显降低.普罗瑞林50μg icv可拮抗β-内啡肽的心血管作用,与50μg纳洛酮具有同等效应.失血性休克大鼠离体心脏实验中,观察0.05 mmol·L-1β-内啡肽可显著抑制心肌收缩力,普罗瑞林与纳洛酮在抑制β-内啡肽作用方面有同等效应. 普罗瑞林可以通过下调脑中δ-阿片受体,拮抗β-内啡肽的抑制休克动物的心血管效应,发挥抗休克作用.
3.兴奋延髓嘴端腹外侧区 失血性休克大鼠icv 10μg普罗瑞林升高血压,兴奋延髓嘴端腹外侧区的细胞放电,电损毁此区域,普罗瑞林的升压作用消失.
4.减轻休克时脂质过氧化损伤及保护线粒体功能 普罗瑞林提高创伤性休克大鼠心,肝,肾,肺,肠内源性超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)活力,同时降低丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量,用Allen法造成大鼠脊髓损伤模型,普罗瑞林显著抑制伤段脊髓组织脂质过氧化反应,提高SOD水平,降低MDA含量.以肝细胞线粒体呼吸控制率及磷氧比值为指标,发现普罗瑞林能明显改善创伤性休克大鼠肝细胞线粒体呼吸功能. 5.其他 普罗瑞林明显增加失血性休克兔心脏血流量,减轻兔iv脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)引起血浆中肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactorα,TNF-α)升高,细胞培养实验证明普罗瑞林可使肝Kupffer细胞受LPS刺激释放TNF-α的水平下降.在肺挫伤合并失血性休克模型,普罗瑞林可改善心肺功能以及增加挫伤肺部NO/内皮素比率.
【一般药理】
1.与纳洛酮拮抗吗啡类镇痛作用比较 实验证明纳洛酮全面拮抗吗啡类药物的镇痛,成瘾,制动,呼吸抑制及致死作用,而普罗瑞林无此作用.离体豚鼠回肠实验普罗瑞林与纳洛酮不同,不拮抗DHE抑制豚鼠回肠收缩反应,浓度反应曲线轻度左移,故普罗瑞林对介导镇痛的μ-阿片受体无拮抗作用,所以普罗瑞林用于战创伤休克较纳洛酮为优.
2.对正常动物血压,呼吸及心率的影响 正常大鼠icv 10μg及兔iv普罗瑞林50 mg·kg-1,血压轻度上升,同时呼吸加深加快,胃肠蠕动增加,但心率影响不大. 3.对戊巴比妥钠催眠作用的影响 普罗瑞林5-50 mg· kg-1 ip显著缩短小鼠戊巴比妥钠睡眠时间,且呈一定的剂量依赖关系,表明普罗瑞林有兴奋作用.
【药代动力学】
国产普罗瑞林的iv兔血浆t1/2为(10.7±1.5)min,属二室开放模型,静注后广泛分布于各组织器官,以垂体和肾脏浓度最高,大部分在血中降解.主要由肾脏排泄。
【应用】
1.治疗休克
2.分泌科方面治疗下丘脑性甲状腺机能低下,中枢性甲状腺功能亢进.
3.精神科方面用于治疗抑郁症及精神分裂症.
4.神经科方面用于治疗脑和脊髓损伤,各种原因昏迷,肌萎缩性侧索硬化,脊髓小脑退化,老年性痴呆,癫痫等.
5.诊断方面用于甲状腺功能亢进的诊断.
【主要参考资料】
[1]胡德耀,刘良明,周学武,卢儒权,何凤慈,陈惠孙.抗休克新药普罗瑞林的临床前药理[J].中国药理学与毒理学杂志,2000(04):241-246.