【概述】
盐酸甲氧那明又称甲氧苯丙甲胺盐酸盐（C11H17ON?HCl），是一类β-肾上腺素受体激动剂。它主要激动β受体，对α受体作用极弱，平喘作用较麻黄碱强，心血管系统副作用较少，在临床上主要以复方制剂用于支气管哮喘特别是不能耐受麻黄碱者。
【理化性质】
本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味苦。本品在水中极易溶解，在乙醇或氯仿中易溶，在乙醚中几乎不溶。熔点 本品的熔点（中国药典2000年版二部附录VI C）为128～132℃。
【鉴别】
（1）取本品约1mg，置瓷板上，加硫酸甲醛溶液（取硫酸3ml，加甲醛溶液2滴，混匀）3滴，即显深红色，放置后成暗棕色。
（2）取本品约0.2g，加水20ml溶解后，取10ml加碘试液0.5ml，即生成棕色沉淀；另取10ml，加碘化汞试液0.5ml，即生成乳白色沉淀。
（3）取本品，加甲醇制成每1ml中含50mg的溶液，照分光光度法（中国药典2000年版二部附录IV A）测定，在272nm与278nm的波长处有吸收。
（4）本品的水溶液显氯化物的鉴别反应（中国药典2000年版二部附录III）。
【含量测定】
取本品约0.18g，精密称定，加冰醋酸20ml溶解后，加醋酸汞试液5ml与结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于21.57mg的C11H17NO·HCl。 【药理作用】 本品为β肾上腺素受体激动药，具有松弛支气管平滑肌解除支气管痉挛的作用。其平喘作用强于麻黄碱，中枢兴奋及心血管方面则较弱。
【制备方法】
1.以邻甲氧基苯甲醛为起始原料，在碱性条件下与硝基乙烷缩合，然后用铁与三氯化铁的化合物在盐酸作用下还原成邻甲氧基苯丙酮，最后加入甲胺的盐酸盐，用硼氢化钠还原胺化，得到盐酸甲氧那明。该工艺用到的原料硝基乙烷以及催化剂氧化铂均价格较贵，而三氯化铁和铁的使用将产生大量的废水、废渣，对环境危害较大。
2.以邻羟基苯乙酸为起始原料，经甲基化、Dakin-West 反应 、甲胺缩合成盐得到盐酸甲氧那明。具体实验步骤如下： （1）邻甲氧基苯乙酸 在2L三颈瓶中依次加入320g（8.0mol）氢氧化钠、600mL水和304g（2.0mol）邻羟基苯乙酸（1）。50℃下缓慢滴加630g（5.0mol）硫酸二甲酯，滴毕，保温反应10h。抽滤，滤液用浓盐酸调pH至2～3，有固体析出，抽滤，得305.8g邻甲氧基苯乙酸（2，C9H10O3），白色固体，纯度98.3%，收率92.1%。反应式为：
图1为合成邻甲氧基苯乙酸的反应方程式
（2）邻甲氧基苯丙酮 室温下，于1L三口瓶中加入459g（4.5mol）醋酐，300g（1.8mol）邻甲氧基苯乙酸，搅拌下升温至60℃，滴加29.5g（0.36mol）N-甲基咪唑，滴毕，升温至130℃回流5h，停止反应，减压蒸馏回收过量的醋酐，冷却至室温，加入300mL质量分数30%的NaOH，搅拌30min后，加入二氯甲烷萃取3次（200mL×3），合并的有机层用100mL2mol/L的HCl洗涤后，常压蒸馏回收二氯甲烷，然后减压蒸馏，收集80～90℃（2kPa）的馏分，得231.5g邻甲氧基苯丙酮（3，C10H12O2），淡黄色液体，收率78.1%，纯度98.7%。反应式为：
图2为合成邻甲氧基苯丙酮的反应方程式
（3）邻甲氧基苯丙甲胺 在0.5L高压釜中，依次加入100g邻甲氧基苯丙酮，60g甲胺质量分数33%的醇溶液，100mL乙醇，0.5gPt/C（质量分数1%），充H2至0.50MPa，40℃下搅拌反应10h，过滤回收催化剂，滤液常压蒸馏回收乙醇，残留物经减压蒸馏，收集110～120℃（2kPa）的馏分，得到98.2g邻甲氧基苯丙甲胺（4，C11H17ON），淡黄色液体，收率90.6%。反应式为：
图3为合成邻甲氧基苯丙甲胺的反应方程式
（4）盐酸甲氧那明 在1L三口瓶中加入90g邻甲氧基苯丙甲胺和500mL无水丙酮，0～5℃下通入氯化氢气体2h，有白色沉淀产生，抽滤，用丙酮洗涤，滤饼用V(C2H5OH):V(C7H8)=1:5重结晶，得78.9g盐酸甲氧那明(5)，收率72%。反应式为：
图4为合成盐酸甲氧那明的反应方程式
3.以邻甲氧基苯基丙酮和一甲胺为原料，在有机溶剂中合成邻甲氧基苯基肟；邻甲氧基苯基肟经过硼氢化钠或硼氢化钾还原得到盐酸甲氧那明游离碱；盐酸甲氧那明游离碱的溶液中加入盐酸/乙醇溶液调节PH＝2～3，分离纯化得到盐酸甲氧那明。本发明采用硼氢化钠或硼氢化钾，大大降低反应成本；反应条件温和，避免了加氢气反应爆炸的可能及加氢工艺所需的钯碳或铂金等贵金属催化剂，可实现工业化。
具体实验步骤如下：
（1）合成邻甲氧基苯基肟：将邻甲氧基苯基丙酮、溶剂A加入反应釜中搅拌，在20～35℃下，通入一甲胺气，通气时间为11～13小时，监测邻甲氧基苯基丙酮含量低于5％后，停止反应，反应液不需要进一步处理，直接用于下一步反应；
（2）合成盐酸甲氧那明游离碱：降温至?8～?10℃，在步骤(1)的反应液中加入硼氢化钠或硼氢化钾，反应1～1.5小时，加入水破坏未反应的硼氢化钠或硼氢化钾，反应结束后，反应液分离纯化得到盐酸甲氧那明游离碱；
（3）合成盐酸甲氧那明：将步骤(2)中得到的盐酸甲氧那明游离碱溶于无水乙醇中，在0℃以下，加入盐酸/乙醇溶液调节pH ＝2～3，反应液分离纯化得到盐酸甲氧那明
【应用】
可抑制支气管肌组织痉挛,缓解哮喘发作时的咳嗽与呼吸困难,亦具有祛痰和抗过敏作用,对于局部刺激也有疗效。该品临床 用于支气管哮喘和喘息支气管炎得治疗。
【不良反应】
偶有口干、恶心、眩晕、头痛、失眠、心悸等。
【注意事项】
1.甲状腺功能亢进、糖尿病、高血压、冠心病等患者慎用。
2.服单胺氧化酶抑制药者禁用。
【主要参考资料】
[1]姚奕,刘彦彬,唐谦,钟为慧.盐酸甲氧那明的合成工艺研究[J].化工生产与技术,2012,19(01):7-9+67.
[2]史卫明.一种盐酸甲氧那明的合成方法[P].201610121097.0