3-甲基异恶唑-5-甲酸的制备

背景及概述^[1]

3-甲基异恶唑-5-甲酸是一种有机中间体，可由乙醛肟和炔丙醇为原料先关环制备（3-甲基异恶唑-5-基）甲醇，然后氧化得到3-甲基异恶唑-5-甲酸。

制备^[1]

步骤一、

在室温下，向乙醛肟（1 g，16.9 mmol）在无水THF（15 mL）中的溶液中添加NCS（2.7 g，20 mmol）。 搅拌2小时后，缓慢加入炔丙醇（1.42 g，25 mmol）的无水THF（4 mL）稀释溶液，30分钟后，加入TEA（2.78 mL，20 mmol）的无水THF稀释溶液。 逐滴添加。 在剧烈搅拌下1小时后，将水（10mL）加入到反应混合物中。 悬浮液用EA（20mL×3）萃取，有机层经MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩。 通过硅胶快速柱色谱法（EA / Hex 1：1）纯化残余物，得到（3-甲基异恶唑-5-基）甲醇。 产率0.93g，8.28mmol，49％。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.09 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.52 (br, 1H), 2.34 (s, 3H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 171.09, 159.85, 102.53, 56.46, 11.37.

步骤二、

在0℃下向（3-甲基异恶唑-5-基）甲醇（0.5g，4.42mmol）的丙酮（19mL）溶液中加入Jones试剂（2.21mL），并将混合物搅拌3h。 通过TLC监测反应，反应终止后，用1N HCl溶液将混合物的pH调节至2。 残余物用EA（20mL×3）萃取，合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。 通过硅胶快速柱色谱法（EA / Hex 1：1）纯化残余物，得到所需产物3-甲基异恶唑-5-甲酸。产率0.63g，4.97mmol，100％。

¹H NMR (300 MHz, CH₃OD) δ 6.90 (s, 1H), 2.35 (s, 3H). ¹³C NMR (75 MHz, CH₃OD) δ 161.05, 160.82, 158.16, 109.46, 9.81.

参考文献

[1] From Journal of Medicinal Chemistry, 56(22), 9008-9018; 2013