背景及概述[1]
6-羟基-4-(6-氟-3-吡啶)-吡唑并[1,5-A]吡啶-3-甲腈是一种医药中间体，有文献报道其可用于制备RET抑制剂。6-羟基-4-(6-氟-3-吡啶)-吡唑并[1,5-A]吡啶-3-甲腈可由(E)-4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛肟为原料通过五步反应制备得到。
制备[1]
步骤1：3-氰基-4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶
在500mL单口瓶中将(E)-4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛肟(10.0g,37.026mmol)用醋酸酐(250mL)溶解，置于140℃条件下回流反应。溶液由黄色逐渐变成棕色。反应4.5h TLC检测反应完成。在该温度下减压蒸馏除去溶剂，残留物加水100mL，搅拌5min后抽滤，滤饼用20mL水洗，滤饼于50℃真空干燥箱烘干24h，得灰色固体6.83g，收率73.2％。Rf＝0.4(PE:EA＝2:1)。
步骤2：3-氰基-4-溴-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶
于1000mL单口瓶中将3-氰基-4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(6.83g,27.1mmol)用DCE(273mL)溶解，一次性加入AlCl3(10.8g,81.0mmol)，转移至80℃油浴回流反应过夜。TLC检测反应完成。将反应液冷却至室温，搅拌下加入200mL NaSO4·10H2O的THF溶液，搅拌4h后抽滤，收集滤液旋干得棕色固体5.8g。收率90％。Rf＝0.2(PE:EA＝2:1)。
步骤3：3-氰基-4-溴-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶
在250mL单口瓶中将3-氰基-4-溴-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶(5g,21.005mmol)和碳酸钾(8.7g,63mmol)用DMA(125mL)溶解，搅拌下加入碘乙烷(5g,32.057mmol)，加毕后转移至60℃条件下反应。反应6h，TLC检测反应完成。往反应液中加入40mL氨水:水＝1:1的溶液，搅拌1h后抽滤，滤饼用50mL水洗涤，旋干，抽干得灰色固体4.48g，收率80.2％。Rf＝0.95(PE:EA＝1:1)。
步骤4：3-氰基-6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
在压力管中将3-氰基-4-溴-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(2.5g,9.4mmol)，2-氟吡啶-5-硼酸频哪醇酯(2.5g,11mmol)用1,4-二噁烷(94mL)溶解，加入Pd(PPh3)4(1.1g,0.95mmol)和碳酸钠溶液(9.4mL,19mmol,2mol/L)后封管，置于100℃油浴中加热。9h后停止加热，TLC检测反应完成。加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，将反应液转移至分液漏斗中加入300mL的EA和50mL饱和食盐水，振荡后中间层有絮状灰色固体析出，抽滤，分离灰色固体，滤液分离有机相，水相再用250mL EA萃取两次，有机相与灰色固体合并旋干过柱层析，洗脱剂EA:PE＝4:1-1:1，得产物淡黄色固体2.7g，收率100％。Rf＝0.35(PE:EA＝1:1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),8.21(s,1H),8.18(d,1H),8.01(td,J＝8.3,2.6Hz,1H),7.16(d,J＝1.8Hz,1H),7.12(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),4.11(q,J＝6.9Hz,2H),1.51(t,J＝6.9Hz,3H)。
步骤5：6-羟基-4-(6-氟-3-吡啶)-吡唑并[1,5-A]吡啶-3-甲腈
在250mL的单口瓶中依次加入4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(8.5g,23mmol)，四氢呋喃(120mL)，在冰浴条件下，缓慢加入氢氧化钠溶液(60mL,120mmol,2mol/L)，双氧水(14mL,140mmol,30mass％)，低温搅拌。TLC监控反应完全后缓慢加入硫代硫酸钠溶液(50mL,150mmol,3mol/L)，恢复室温后，加水(250mL)，EA萃取(250mL×2)，合并有机相用0.1M NaOH溶液洗(500mL×2)。合并所有水相，用稀盐酸将pH调到4,室温搅拌15min，抽滤，得到湿滤饼。母液EA萃取(250m l×3)，合并所有有机相，无水硫酸钠干燥、过滤、旋干，硅胶柱层析(洗脱剂DCM\MeOH＝100/0-100/1)得到浅黄色固体。合并所有固体，50℃烘干得到浅黄色固体5.1g即为目标产物(收率86.0％)。Rf＝0.25(DCM\MeOH＝100：1)。LCMS：m/z＝255.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.44-10.37(m,1H),8.54(s,1H),8.49-8.46(m,1H),8.42-8.40(m,1H),8.26-8.21(m,1H),7.40-7.35(m,1H),7.32-7.30(m,1H)。
参考文献
[1] [中国发明] CN201911244557.9 RET抑制剂、其药物组合物及其用途