非诺贝特的不良反应主要集中在胃肠消化功能失调、转氨酶升高和肌肉功能失调，少数患者还可能出现过敏性皮肤反应、头痛、眩晕及性功能障碍等。
【概述】
非诺贝特(Fenofibrate，2－甲基－2－［4－(4－氯苯甲酰基)苯氧基］丙酸异丙脂)，又称普鲁脂芬，为第二代苯氧乙酸类调脂药，非诺贝特除了调节血脂异常外,还有增强胰岛素敏感性的作用,纠正高脂饮食引起的胰岛素抵抗大鼠及遗传相关胰岛素抵抗大鼠的高胰岛素血症,改善胰岛素的作用,促进葡萄糖的利用，抗凝作用，对血管炎症的作用，抗动脉粥样硬化作用，对心脏的保护作用，改善代谢综合症的各种异常,可以改善代谢综合症患者的高脂血症、高血压及高胰岛素血症，改善微量白蛋白尿的作用，改善高尿酸血症的作用，阻止血管紧张素导致高血压的发展，用于治疗原发性胆汁性肝硬化，非诺贝特在2型糖尿病中也有诸多的应用。
【理化性质】
非诺贝特为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味; 在三氯甲烷中极易溶解，在丙酮或乙醚中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶;熔点为78～82 ℃ 。
【药理作用】
1.调脂作用 非诺贝特可使总甘油三酯(TG)水平降低25%～59%，使高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)水平升高1%～34%，总胆固醇(TC)水平下降6%～27%，临床用于TG升高或以TG升高为主的混合型高脂血症及低HDL-C的高脂血症治疗。 非诺贝特在降低TG和升高HDL-C的功效上显著优于他汀类药物，由于糖尿病患者单纯性血脂异常较为少见，其常见血脂谱为TC增高、HDL-C降低、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)升高或正常，因此，非诺贝特在糖尿病患者脂质异常的治疗中临床疗效显著。另外，由于其与他汀类药物作用机制不同，他汀类药物能显著降低TC和LDL-C，两者联用可形成疗效互补。因此临床上可见非诺贝特与阿托伐他汀、辛伐他汀等他汀类药物合用，以调整混合型高脂血症患者的血脂谱。
2.非调脂作用 非诺贝特除具有调血脂作用外，还具有抗炎、降低纤维蛋白原水平以及预防性的神经保护作用，因此对降低心血管疾病的发病危险亦有帮助。 非诺贝特独特的非调脂作用还包括增强胰岛素敏感性、增加骨密度、改善微量白蛋白尿及改善高尿酸血症等，这些作用可同时改善患者多症并存的异常。因此，非诺贝特尤其适合调节具有2型糖尿病或代谢综合征患者的血脂异常。
3.抗肿瘤作用 非诺贝特通过PPAR-α受体抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）因子单核细胞的表达，并促进肿瘤细胞的分化以及凋亡。
4.改善血管内皮功能和抑制炎症反应 非诺贝特的抗炎作用主要是通过抑制内皮单核细胞粘附和细胞粘附因子的表达。
5.抗动脉粥样硬化作用 非诺贝特使PPAR-α受体通过SIRT1等基因的表达在血管内皮细胞的炎症，抑制脂肪细胞肥大，抗衰老，改善心血管平滑肌的张力，预防栓塞。
6.治疗原发性肝硬化 非诺贝特具有辅助改善原发性肝硬化，是肝硬化疾病的一种新颖疗法。
7.其他药理活性 非诺贝特增强凝血因子且和血小板的活性，降低纤维蛋白原的浓度，从而发挥抗凝血和促进纤溶的作用，减轻心脏负荷。还被用于治疗小儿烧伤，其作用机理关于线粒体的功能，葡萄糖氧化的程度和胰岛素骨骼肌中胰岛素信号的敏感性。在严重烧伤患者的长期使用非诺贝特可改善高血糖和胰岛素抗性，以及改善伤口愈合，减少细胞凋亡和氧化应激。
【作用机理】
1.抑制HMGCoA还原酶,减少细胞内胆固醇的合成。
2.增加肝细胞膜上低密度脂蛋白（LDL）受体的数量,加速LDL由血液中转移到肝细胞内,从而促进血液中胆固醇的清除,并改善葡萄糖耐量。
3.增加脂蛋白脂醛的活性,促进极低密度脂蛋白（VLDL）的分解,由此降低血液中甘油三酯的浓度。此外,通过抑制胆固醇的酯化、减少血小板的聚集和抑制血小板源生长因子等作用,可预防或延缓动脉粥样硬化的进程。
【药代动力学】
非诺贝特为前体药物，口服吸收后其酯键即被组织及血浆中的酯酶迅速、完全水解，形成活性代谢产物非诺内特酸，因而在血浆中未发现原形药物的存在。不同剂型非诺贝特在体内的吸收程度差异较大。含200mg非诺贝特的微粉化胶囊一日1次服用，约5小时可达最高血浆浓度，平均血浆浓度为15μg/mL；含160mg非诺贝特的微膜包衣片，最高血药浓度为12.2μg/mL，且相比禁食状态，进食状态下吸收可增加35%。以上两者均需餐后服用。剂量为145mg的纳米结晶片剂与上述制剂生物等效，但其吸收并不受饮食影响。 非诺贝特主要以非诺贝特酸及其葡糖醛酸的形式消除，清除半衰期约为20小时，据同位素标记结果分析，约60%随尿液排泄，25%由皮肤排泄，肾脏是其主要的排泄器官。非诺贝特酸血浆蛋白结合率高(＞99%)，故当剂量过大引起毒副反应时，血液透析并不能将其清除，表观分布容积为0.89L/kg。
【制备方法】
1.在500mL四口烧瓶中加入非诺贝特酸63.75g、异丙醇69mL和带水剂甲苯100mL，搅拌、加热，待反应液达到指定的温度后，取样测定反应液的初始酸值，同时向四口烧瓶中加入催化剂10g，并开始计时，每隔一定时间取样测定酸值。在沸腾的状态下，将反应生成的水与甲苯共沸蒸出，在分水器中分出水相，甲苯回流。随着反应的进行，反应液温度逐渐升高，控制反应液温度在110℃以内，反应一定时间后停止反应。反应液经冷却、过滤出催化剂，用质量浓度为3%-4%氢氧化钠溶液中和至pH=7-8，静置分层，下层液经过蒸馏、精馏，回收得到异丙醇继续用于本反应。上层液用适量的无水硫酸钠干燥至澄清，取清液，先常压再减压蒸馏出带水剂甲苯，蒸出的甲苯循环使用。将物料冷却至50℃，加入异丙醇溶解、降温、抽滤、干燥得微黄色结晶性粉末，用异丙醇进行提纯，得白色或类白色固体产品，即非诺贝特。
图1为非诺贝特的合成路线
2.在装有分水器、搅拌器、温度计和回流冷凝器的四口圆底烧瓶中，加入非诺贝特酸(32g，0.1mol)、异丙醇(18g，0.3mol)、带水剂二甲苯(40mL，0.3mol)和催化剂一水合硫酸氢钠(NaHSO4?H2O)(3.5g，0.025mol)，检查装置气密性后，摇匀后，取样测定其酸值，用套式恒温器缓缓加热，控制回流速度，使蒸气浸润面不超过冷凝管下端的个球，至分水器中出现冷凝液时开始计时，生成的水与带水剂共沸，冷凝后水经分水器分出，而带水剂返回到反应系统中，每隔一定的时间取少量反应液测定其酸值，至分出的水量达理论量时，或无水分出时，酯化结束，稍冷后又取样测定其酸值。将分水器下面的水层分出，记录出水量。反应结束后，冷却，放出水层，冷却后合并反应液与分水器中的有机层，将反应液转入蒸馏烧瓶中进行蒸馏，催化剂硫酸氢钠成固体留在反应瓶中。有机层用5%碳酸氢钠溶液(反应液温度＞70℃)进行中和，分去水层，洗涤至中性，再以饱和食盐水洗涤，用热水洗涤反应液2～3次使之呈中性，用适量的无水硫酸钠干燥至澄清，取清液，先常压蒸出带水剂二甲苯，再减压蒸馏，真空度为0.09MPa，最终温度控制在不超过160℃，无馏出物时，停止加热，停止抽真空，蒸出的二甲苯循环使用。将上述物料冷却至60℃，加入异丙醇，溶解完毕，降温析出非诺贝特，抽滤、干燥后得微黄色结晶性粉末，用异丙醇进行重结晶，得白色或类白色固体产品，即非诺贝特。
【应用】
非诺贝特具有显著降低高脂血症患者血浆三酞甘油(TG)、降低血浆总胆固醇(TC)及升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL一c)等调脂作用。研究表明,非诺贝特还具有抗凝血、促进纤溶、抗感染、抗氧化及改善内皮细胞功能等抗动脉粥样硬化作用及预防急性心肌及脑组织缺血损伤、改善胰岛素抵抗、治疗糖尿病及其并发症和心、脑血管疾病等调脂以外的作用。用于疗血脂异常和预防心血管疾病。
【主要参考资料】
[1]李敢.降血脂药非诺贝特的合成研究现状[J].广州化工,2014,42(19):22-23+33.
[2]李佳杨. 非诺贝特渗透泵片的制备工艺、质量标准及药动学研究[D].沈阳药科大学,2009.
[3]李芳,俸灵林,阎超.非诺贝特制剂研究进展[J].世界临床药物,2011,32(09):552-557.
[4]张莹. 非诺贝特缓释微球的制备及降脂作用研究[D].佳木斯大学,2017.
[5]闫冬梅.非诺贝特作用机制的进展[J].中国医药指南,2012,10(21):467-469.
[6]李敢,王德堂,季剑波.非诺贝特的合成与表征[J].化学世界,2015,56(08):488-490+505.
[7]李敢,王德堂,时光侠,刘颖,夏先伟,肖先举.降血脂药非诺贝特的绿色合成[J].广州化工,2014,42(23):90-92.