本文报道了一种由脂肪胺、芳香胺制备异硫氰酸酯的简便、实用的方法。该制备方法的反应通式如图一所示。该方法先是在CS2/Et3N条件下将胺转变成二硫代氨基甲酸盐，接着通过TsCl对二硫代氨基甲酸盐的分解制备得到相应的异硫氰酸酯。运用这种方法，作者制备了共计19个烷基与芳基异硫氰酸酯，其收率都比较理想。
异硫氰酸酯不仅是许多天然产物的重要结构片段，同时也是合成化学中常用的活性官能团。目前已有大量报道将胺转变成相应异硫氰酸酯的方法（Scheme 1），而硫光气则是经常被选用的试剂。硫光气不仅毒性高，还可能与结构中的其他官能团反应，因而限制了其应用；而许多硫光气的替代物要么是可得性差，要么是反应活性不够。另一类制备方法则是通过二硫代氨基甲酸盐的分解得到异硫氰酸酯；二硫代氨基甲酸盐可以在Et3N条件下由胺与CS2的反应得到。目前所报道的分解二硫代氨基甲酸盐的试剂与条件都比较强（光气、POCl3、NaClO、H2O2、氯氰等等），或者是生成的副产物（化学当量的金属盐、碳二酰亚胺、磷盐等）难以除去。
作者在研究中发现，酰肼与异硫氰酸酯反应生成的氨基硫脲可以在TsCl的作用下，高效的转化成2-氨基-1,3,4-氧杂恶唑。他们推测，既然TsCl能有效的将氨基硫脲脱去H2S，那么它也应该能够有效的将二硫代氨基甲酸盐分解成异硫氰酸酯。此外，TsCl、Et3N以及CS2都是廉价易得的化学试剂，会使这条路线更有成本优势。
烷基二硫代氨基甲酸盐的制备，可以通过将1 equiv的CS2缓慢滴加到伯胺与3.3 equiv Et3N的THF溶液中实现。生成的二硫代氨基甲酸盐不需要提纯；当往其中加入TsCl后，室温条件下30 min内就可以检测到它完全分解，转化成相应的异硫氰酸酯。
例如，用这种方法制备苄基异硫氰酸酯（Table 1, entries 1-4）的收率为78-97%；直链与支链烷基异硫氰酸酯（Table 1, entries 5-8）的收率为75-96%；具有位阻效应的脂肪胺（Table 1, entries 9-11）的转化率也高达71-99%。但是对于三苯基甲胺（Table 1, entries 12），即使反应18小时也没有观察到二硫代氨基甲酸盐的生成（文献报道，该化合物需要从trityl halides制备得到的）。
对于芳胺而言，完全转变成二硫代氨基甲酸盐需要更长的反应时间、过量的CS2以及Et3N。反应所需时间与各试剂的用量见Table 2。一般而言，富电子芳胺更容易转变成相应的二硫代氨基甲酸盐以及异硫氰酸酯。比如，邻对位有供电子官能团的芳胺（Table 2, entries 1, 2, 6, 7, and 8）生成对应异硫氰酸酯的收率为54-97%。当对位或间位有卤原子时（entries 3-5 and 9），生成二硫代氨基甲酸盐所需时间更长；然而最终转化成异硫氰酸酯的收率依然不错，在34%到84%之间。但是，当有强吸电子官能团（如CF3、NO2、CN、CO2Me）取代在对位或间位时，即使延长反应时间，也没有观察到二硫代氨基甲酸盐的生成。作者研究还发现，如果邻位有卤原子取代时，也无法生成相应的二硫代氨基甲酸盐。这样，就无法通过现有条件制备得到相应的异硫氰酸酯。
为了提高缺电子芳胺的反应活性，作者研究对比了不同溶剂/更高温度条件下的反应结果。以p-trifluoromethylaniline为例，作者发现即使在THF、dioxane或是DMF中回流20小时也没有二硫代氨基甲酸盐的生成；加入5 mol%的DMAP对反应也没有帮助。随后的研究发现，当用NaH将胺转变成亲核性更强的氨基负离子，然后在加CS2，经过20小时的回流可以实现二硫代氨基甲酸盐的完全转化；反应也冷却至室温后加TsCl处理可得相应异硫氰酸酯。同样条件下，也能以合理收率制备得到含有强吸电子官能团如CO2Me、CF3的芳基异硫氰酸酯（Table 3, entries 1, 2, and 7, 41-89% yield）。这一方法对于邻位有卤原子取代的芳胺同样有效（entries 5 and 6, 53-55% yield）。不幸的是，即使在这种条件下，NO2-与CN-取代芳胺依然无法很好的转化成相应的二硫代氨基甲酸盐；用TsCl处理后也没有得到相应的异硫氰酸酯（entries 3 and 4：到目前为止，都没有关于化合物1-isothiocyanato-4-nitrobenzene的合成报道；1-Isothiocyanato-4-cyanobenzene则需要通过芳胺与硫光气反应来制备）。
本文报道了一种利用TsCl分解二硫代氨基甲酸盐来制备各种烷基与芳基异硫氰酸酯的实用、经济、简单方法。与之前的制备方法相比，这种方法条件温和，产率更高。研究发现，当芳胺转化成二硫代氨基甲酸盐较为困难时，可以加入过量试剂同时延长反应时间得到相应化合物。对于缺电子芳胺，可以在更高温度下用NaH做碱，实现二硫代氨基甲酸盐的制备。在所有例子中，只要能够生成二硫代氨基甲酸盐，都可以通过TsCl有效的将其分解并得到所需的异硫氰酸酯。
参考文献：
J. Org. Chem. 2007, 72, 3969-3971