背景及概述[1]
(1S)-(+)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮又叫(1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮,2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮又名氮杂双环或文斯内脂,为重要的有机合成中间体,可用于合成阿巴卡韦、帕拉米韦等原料药。
制备[1]
(1)(1S,4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯酒石酸盐的制备
向反应瓶中加入2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮50g,用甲醇溶解,冷却到5℃,滴加盐酸无水甲醇溶液,滴加完毕后保温1小时,旋去有机溶剂后加入甲醇42g,水25g,加入L-酒石酸34.3g,室温下滴加三乙胺23.1g,加完搅拌18小时,过滤,滤液保留。滤饼用甲醇冲洗,真空干燥后得到(1S,4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯酒石酸盐46.1g,ee值98%。
(2)(1S,4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸的制备
将(1S,4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯酒石酸盐10g溶于甲醇50mL中,加入三乙胺中和至Ph6-7,加入10mL水冷却到-20℃,滴加氢氧化锂的水溶液5mL(含0.16g氢氧化锂),反应结束后立刻用醋酸中和至pH3-4,旋去有机溶剂后用四氢呋喃稀释,过滤出去盐,旋干得到(1S,4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸3.6g,产率83.7%。
(3)(1S,4R)2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮
将(1S,4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸2.5g溶于N,N-二甲基甲酰胺10mL中,加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷6.6g,加热45℃反应18小时。反应结束后加入水稀释,乙酸乙酯萃取,有机相用饱和氯化铵洗一遍,饱和碳酸氢钠洗一遍后干燥有机相,旋干,得到粗品,经乙酸乙酯/正己烷体系结晶得到精制品,ee值99%。
参考文献
[1] [中国发明] CN201911180939.X 一种具有光学活性的2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的化学制备方法