【背景及概述】[1][2]
盐酸阿莫洛芬是个吗啉类的衍生物,商品名罗每乐(Leceryl),目前已在世界上几个国家上市。 阿莫洛芬 (amorolfine)是一种苯丙吗啉的衍生物,结构完全不同于多烯类、唑类及丙烯胺类等抗真菌药物,属吗啉家族。化学式为 4-{3-[对-(1,1-二甲丙基苯 )]-2-甲丙基 }-2,6-顺-二甲吗啉盐酸。
该药目前主要有两种剂型:5%阿莫洛芬甲涂剂 (商品名为罗每乐 )和 0.25%阿莫洛芬霜剂。
阿莫罗芬(Amorolfine)是瑞士罗氏公司(Roche)1991 年上市的外用抗真菌药,目前国内使用的为法国高德美公司生产的罗美乐(盐酸阿莫罗芬甲涂膜剂),该药与现有其他抗真菌药作用机理不同,其主要差异在于选择性作用位点不同,阿莫罗芬的杀菌或抑菌活性主要取决于麦角固醇的合成,在固醇生物合成途径中,阿莫罗芬干扰△14 还原酶和△8→△7 异构酶的活性,使得麦角固醇缺乏、角沙烯、ignosterol 等聚集,导致膜固醇含量改变,进而使细胞膜通透性发生改变,影响真菌的代谢过程;同时还造成几丁质沉积,导致真菌生长障碍发挥作用的;另外,阿莫罗芬还能抑制角沙烯环氧化酶、还原辅酶Ⅰ氧化酶和琥珀酸细胞色素还原酶活性,从而影响真菌的正常生长。在体内抑菌活性方面:阿莫罗芬对皮肤癣菌的活性至少与丙烯胺类制剂相当,比唑类药物活性高;对于酵母菌,阿莫罗芬的活性优于丙烯胺类,与唑类药物相当。在体内杀菌方面:对白念珠菌、表皮癣菌阿莫罗芬的杀菌活性比特比萘芬活性强。在体外阿莫罗芬对多种真菌都具有很高的抗真菌活性,对阴道念珠菌病的有效率为 88%-90%,甲癣病人的有效率和真菌转阴率高达 90%,对其他真菌引起的皮肤病也有很好的疗效。
【药理作用】[2] [3]
阿莫罗芬对医学上重要真菌具有显著广谱抗真菌活性,并具有杀菌、抑菌的双重活性。皮肤癣菌对其敏感性最高,酵母菌、暗色孢科菌、糠秕孢子菌及双相真菌也有很高的敏感性,对霉菌尤其是曲霉菌、接合菌亚纲类、镰刀菌属的敏感性较低。但对汉德逊氏酵母菌、链格孢和帚霉等常见的霉菌性甲真菌的病原真菌仍有较高的活性,其效力与酵母菌相当。研究显示阿莫罗芬不仅抑制真菌的生长,而且极杀菌功能,其杀菌能力主要依赖于阿莫罗芬的浓度和与菌接触的时间,在较长的时间用较低的浓度同样可以达到杀菌的效果。
通过临床对比试验发现:对于严重的伴有甲床受累的甲真菌感染,足部真菌病,阿莫罗芬比伊曲康唑、特比奈芬等用药量少、用药次数少、药效更持久,效果更好;对于外阴阴道念珠菌病,阿莫罗芬的效果要好于克霉唑。阿莫罗芬的副作用小,主要为局部刺激,包括烧灼感、瘙痒、发红和局部疼痛,但这些都是完全可以耐受的。不足之处是对深部真菌病的疗效差。 迄今,化学药品仍为临床上用作抗真菌的主力,由于该类药品发展历史较长,作用机制比较清楚,因此人们容易对其进行结构改造,氮唑类抗真菌药物就是典例。今后相当长一段时期内,在已有的疗效确切、作用机制清楚的化合物基础上进行结构改造,寻求抗菌谱更广、耐药性和毒副作用都更小的药物,仍将是广大医药研究人员的工作重点为;当然,生物制品和天然产物由于可以作用于新的靶点、并且具有较高的选择性,因此将来也会成为抗真菌药研发的新方向,势必吸引越来越多的科研人员参与其中。在成人中真菌性皮肤病发病率为 3%,其中老年群体的发病率为 5%,在一些特殊人群比如糖尿病和银屑病患者中可高达 8%。在真菌性皮肤病中,由癣菌所致的皮肤癣菌病(包括头癣,体股癣,手足癣,甲癣和甲真菌病)尤为值得关注,它不仅发病率高,流行广泛,而且难以治愈,是目前较难控制的皮肤病之一。因此,对真菌性疾病尤其是皮肤癣菌病的防治已引起广泛重视。阿莫罗芬的副作用小,对浅部真菌治疗效果好,迄今为止,是治疗皮肤真菌病的理想药物,具有广阔市场前景。
【合成路线】 [2]
盐酸阿莫洛芬归纳起来主要有以下4条路线。
路线①:以对叔戊基苯甲醛(1)为起始原料,与丙醛经 Claisen_Schmidt 缩合,得到 3-对叔戊基苯基-2-甲基丙烯醛(6),(6)经 NaBH4还原得 3-对叔戊基苯基-2-甲基丙烯醛(7)(或者(1)与膦叶立德试剂(24)、(25)或与瑞福尔马茨基试剂(26)反应得 3-对叔戊基苯-2-甲基烯丙酸乙酯(11),(11)经 Li Al H4还原得(7)),(7)经三卤化磷或三卤化磷卤代得 1-(3-卤代基-2-甲基烯丙基)-4-叔戊基苯(8),(8)与顺-2,6-二甲基吗啡啉反应得顺-2,6-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-叔戊基苯基) 烯丙基)-吗啡啉(9),(9)经钯碳催化氢化得阿莫罗芬(10)。
路线②:以 2-甲基-3-苯基烯丙醛为起始原料,先与顺-2,6-二甲基吗啡啉缩合,在经钯碳催化氢化得顺-2,6-二甲基-4-(2-甲基-3 苯基-丙基)吗啡啉(12),(12)与叔戊醇或卤代叔戊烷经 Friedel_Crafts 烷基化反应得(10)。
路线③:以叔戊基苯(4)为起始原料,与 2-甲基烯丙基二乙酸酯(3)经Friedel_Crafts 反应得 3-(4- 叔戊基苯基 )-2- 甲基丙烯基乙酸酯( 13 ),( 13 )经Saponification 反应得 3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醛(14),(14)经 Na BH4还原得3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醇(15),(15)经经三卤化磷或三卤化磷卤代得 1-(3-卤代基-2-甲基丙基)-4-叔戊基苯(17),(17)与顺-2,6-二甲基吗啡啉缩得(10);或者(14)与顺-2,6-二甲基吗啡啉缩得(16),(16)经钯碳催化氢化得(10)。
路线④:以(4)为起始原料,与甲醛在 HBr 作用下制得对叔戊基苄溴(5),(5)在醇钠作用下与 2-甲基丙二酸二乙酯反应后,先碱化,后酸化得 2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙酸) (18),(18)经二氧化硫氯代后,与顺-2,6-二甲基吗啡啉缩合得顺- 2,6-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-叔戊苯基)丙酰基)吗啡啉(19),(19)经 Li Al H4还原得(10),总收率 60%。
不难看出,这些路线具有以下缺点:1、反应步骤较多,2、所用原料、试剂不易得、价格贵,3、操作较繁,总收率低,生产成本高。
【适应证】[4]
盐酸阿莫洛芬用于治疗皮肤及黏膜浅表真菌感染,如体癣、手癣、足癣、股癣、甲真菌病等。
【临床应用】[4]
外用:一周2次锉光和清洁受感染的指(趾)甲,均匀涂抹。对指甲用药需持续6个月;对趾甲需持续9~12个月。
【不良反应】[4]
盐酸阿莫洛芬毒性较低,不良反应轻微。少见皮肤轻微烧灼感、瘙痒、红斑、脱屑,无须停药即可消失。极少出现渗出、水疱、疼痛、炎症等,罕见荨麻疹,个别有过敏反应。尚未见全身不良反应的报道。
【注意事项】[4]
若药液不慎涂在皮肤上,可用酒精(乙醇)棉球擦除,如不慎将搽剂误入眼内或耳内,立即用水冲洗。
【用药禁忌】[4]
对盐酸阿莫洛芬过敏者,孕妇及可能怀孕、准备怀孕者禁用;对哺乳期妇女慎用。
【主要参考资料】
[1]王红,刘维达.抗真菌药物家族的新成员——阿莫洛芬[J].临床皮肤科杂志,2001(01):36.
[2]曾令国. 阿莫罗芬合成工艺研究[D].重庆医科大学,2006.
[3]房磊.阿莫罗芬合成工艺及质量研究[J].黑龙江科技信息,2013(08):34.
[4] 医学全在线