背景及概述[1]
尼罗替尼又叫尼洛替尼，临床上主要用于治疗对格列卫（伊马替尼）耐药的慢性粒细胞性白血病。为强效精准的第二代酪氨酸激酶抑制剂，有效治疗产生耐药的或不耐受的慢性髓性白血病患者。
药理作用[1]
在CML的鼠科动物模型中，尼罗替尼选择性地与Bcr-Abl激酶的ATP结合位点高度结合，在细胞系中和原发的PhCML白血病细胞中，抑制细胞增殖并延长生存期。本品能有效对抗伊马替尼耐药突变形式的Bcr-Abl。在治疗剂量，本品也能抑制PDGFR和c-Kit激酶。
适应症[1]
用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。
不良反应[1]
主要毒性是骨髓抑制，皮疹、瘙痒、恶心、头痛、疲劳、便秘和腹泻。观察到骨痛、关节炎、肌肉痉挛、外周水肿、胸膜和心包积液、水潴留和心衰、胃肠道出血、中枢神经系统出血和QTc间期>500毫秒。其他不良反应参见产品说明书。
药物相互作用[1]
可能增加本品血清浓度的药物：本品是经肝脏中的CYP3A4代谢的，所以也是多重药物外排泵P-糖蛋白（Pgp）的底物。在健康受试者中，当与CYP3A4强抑制剂酮康唑合用时，本品的生物利用度增加了3倍。所以应该避免与酮康唑或其它CYP3A4强抑制剂（如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦和其它蛋白酶抑制剂）同时使用。可以考虑没有或仅有弱的CYP3A4抑制作用的替代的合并用药。可能减少本品血清浓度的药物：同时服用CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘）可能减少本品的暴露。在需要使用CYP3A4诱导剂的患者中，应该考虑替代的具有较小酶诱导作用的药物。可能被本品改变血清浓度的药物：在体外，本品是CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9和CYP2D6的竞争性抑制剂。在健康受试者中，服用单剂本品和咪达唑仑，咪达唑仑的暴露增加了30%。当同时服用本品和这些酶的治疗指数窄的底物时，应该谨慎。在进行香豆素（CYP2C9和CYP3A4的底物）治疗的患者中，应该增加对INR的监测。抗心律失常药和其它可能延长QT间期的药物：本品应该慎用于患有或可能发生QT间期延长的患者，包括服用抗心律失常药物，如服用胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔，或服用其它可能导致QT间期延长的药物，如氯喹、卤泛群、克拉霉素、氟哌啶醇和美沙酮。
纯化方法[2]
一种小粒度尼罗替尼的纯化方法如下：
步将10g尼罗替尼溶解于100ml乙酸乙酯中，制备浓度为0.1g/ml溶液；
第二步向步溶液中加入1g活性炭，搅拌，加入10ml无水乙醇，过滤；
第三步将第二步所得滤液冷却至-5℃并维持，搅拌下流加100ml70%乙醇水溶液；搅拌速度为220转/分，流加乙醇水溶液的速度为6ml/分，流加完毕后，继续搅拌3小时；
第四步过滤，用70%乙醇水溶液洗涤滤饼，烘干，得尼罗替尼精品，HPLC检测纯度为99.36%，收率92.38%，D90为48.61微米。
合成方法[3]
(1)3-乙酰胺基-4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]苯甲酰胺(中间体I)的合成：
3-乙酰胺基-4-甲基苯甲酸100g，二氯甲烷100mL投入干燥的反应瓶中，搅拌下加入200mL氯化亚砜后，升温回流4h。减压蒸尽二氯甲烷溶剂和过量的氯化来砜后，往瓶中残物中依次投入二氯甲烷300mL，3-(4-甲基-1H-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺125g，三乙胺108g，升温回流反应8h。反应结束后，蒸尽溶剂二氯甲烷，残液倒入300mL水中，析出黄色固体，抽滤，烘干得到产物202g，收率93.7％。
(2)4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H咪唑基)-5-三氟甲基苯基]-3-胍基苯甲酰胺盐(中间体II)的合成：
50％单氰胺水溶液45g，500mL乙醇及中间体I200g投入反应瓶中，搅拌下小心加入30％稀硝酸245mL，20℃反应20h。反应结束，加入冰水300mL，搅拌冷冻至-5℃，保持2h，抽滤析出的黄色结晶性固体，冰水少量漂洗，烘干得到产物208g，收率90.4％。
(3)尼罗替尼的合成：
乙醇832mL，氢氧化钠48g，3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮76g以及中间体II208g投入反应瓶中，升温搅拌回流反应40h。反应结束，冷却降温至0℃，析晶2h后，抽滤、水洗，得到尼罗替尼湿品。
尼罗替尼湿品投入3倍重量的乙醇中，搅拌，慢慢滴加35％盐酸至pH＝2～3，半小时后复测pH不变，升温溶清，加活性炭脱色，过滤，冷冻析晶，抽滤，烘干得到产物202g，收率88.6％，纯度99.86％。
参考文献
[1]尼洛替尼胶囊说明书
[2][中国发明]CN201810743826.5一种小粒度尼洛替尼的纯化方法
[3][中国发明]CN201911289385.7一种尼洛替尼的高收率合成方法