背景及概述[1]
4-N-叔丁氧羰基-4-N-甲基氨基哌啶是一种有机中间体,可由1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-酮为原料通过四步反应制备得到。
制备[1]
步骤1、1-(苄氧基羰基)哌啶-4-酮
于0℃,向4N HCl/MeOH溶液(100mL)中加入1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-酮(10g,50.22mmol),所得混合物在室温搅拌过夜。减压浓缩混合物,得到粗的哌啶-4-酮盐酸盐(6.78g,100%),其不经进一步纯化用于下一步。于0℃向哌啶-4-酮盐酸盐(6.78g,50.22mmol)和K2CO3(102g,130.57mmol)在1,4-二烷(60mL)和水(60mL)中的溶液中滴加氯甲酸苄基酯(9.39g,55.24mmol)。添加后,反应混合物在室温搅拌18小时,此时TLC分析显示反应完成。然后反应混合物减压浓缩,剩余物用EtOAc(3×40mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4),并蒸发得到1-(苄氧基羰基)哌啶-4-酮(11.7g,99%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.30-7.382(m,5H),5.170(s,2H),3.79-3.81(m,3H),2.45(s,2H)。
步骤2、1-(苄氧基羰基)-4-甲基氨基哌啶
向1-(苄氧基羰基)哌啶-4-酮(4g,17.16mmol)、甲胺盐酸盐(1.95g, 18.88mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(5.09g,24.02mmol)在DCE(46mL)中的悬浮液中加入HOAc(0.8mL,12.7mmol),室温搅拌所得混合物过夜。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)处理,用CH2Cl2(3×40mL)萃取,经Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,得到粗的1-(苄氧基羰基)-4-甲基氨基哌啶(4g,100%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.31-7.35(m,5H),5.12(s,2H),4.13(s,2H),3.72(s,3H),2.86(t,J=10Hz,1H),2.56-2.63(m,1H),2.48(s,3H),2.12(s,3H),1.91(s,1H),1.22-1.39(m,2H)。
步骤3、1-(苄氧基羰基)-4-(N-甲基-叔丁氧基羰基氨基)哌啶
向1-(苄氧基羰基)-4-甲基氨基哌啶(0.5g,2.01mmol)和焦碳酸二-叔丁基酯(483.39mg,2.21mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入NEt3(611.25mg,6.04mmol),混合物在室温搅拌过夜。反应混合物真空浓缩,得到粗产物,将其通过柱色谱法纯化,得到1-(苄氧基羰基)-4-(N-甲基-叔丁氧基羰基氨基)哌啶(0.7g,51%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.25-7.30(m,5H),5.05(s,2H),2.63(s,3H),1.56(s,9H),1.48(s,9H)。
步骤4、4-(N-甲基-叔丁氧基羰基氨基)哌啶
向1-(苄氧基羰基)-4-(N-甲基-叔丁氧基羰基氨基)哌啶(0.35g,1mmol)在无水MeOH(20mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(14.11mg,0.1mmol),所得混合物在H2氛围下室温搅拌2小时。在TLC显示起始物料消耗掉后,通过硅胶过滤溶剂,真空除去滤液溶剂,得到粗的4-(N-甲基-叔丁氧基羰基氨基)哌啶(0.2g,60%),其不经进一步纯化用于下一步:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.08(d,J=12.4Hz,2H),2.67(s,3H),2.65(t,J=14.2Hz,2H),1.82(s,2H),1.50-1.57(m,3H),1.39(s,9H)。
参考文献
[1] [中国发明] CN200880126496.X 联-吡啶基吡啶酮作为黑色素浓缩激素受体1拮抗剂