背景及概述【1】【2】【3】
他莫昔芬 ( tamoxifen, 1)是一种合成的非甾体类三苯乙烯衍生物 ,化学名为 ( Z ) -1, 2-二苯基-1-[4-( 2-N , N -二甲基氨基乙氧基 )苯基 ]-1-丁烯 ,由帝国化学工业公司研制开发 ,具有抗雌激素和雌激素样双重作用。 作为抗雌激素药物 , 于 1971年首次应用于临床 ,并于 1978年获美国 FDA批准用于治疗绝经前后各期乳腺癌。 此外 ,它也可用于不孕症、宫内膜异位症和宫内膜癌等妇科及肿瘤疾病。他莫昔芬为非甾体抗雌激素类抗癌药。动物实验证明本品能促使阴道上皮角化和子宫重量增加，并能防止受精卵着床。一方面能与雌二醇竞争胞浆内的雌激素受体，与雌激素受体生成稳定的复合物，并转运于核内，此复合物的生成使胞浆内的雌激素受体耗竭，从而对抗雌激素，阻止染色体基因活化，使雌激素依赖性癌细胞停止生长；另一方面，本品还有抑制蛋白激酶C、调节血钙、阻滞组胺受体等作用，调整肿瘤细胞的抗药性，阻止或逆转肿瘤细胞抗药性的产生，提高药物的治疗效果。本品为合成的抗雌激素药。是雌激素的部分激动剂，具有雌激素样作用，但强度仅为雌二醇的I／2。它与雌激素竞争结合靶细胞的雌激素受体，这种药物受体复合物可转位入细胞胞核内，阻止染色体基因活化，从而抑制肿瘤细胞生长。临床证明本品对乳腺癌组织雌激素受体水平高的患者疗效高，而对雌激素受体水平低下者疗效差。对女性患者，本品可显示微弱的雌激素样作用，亦抑制催乳素的分泌。国外将本品列为绝经期后妇女晚期乳腺癌姑息疗法的一线药物，其疗效略优于同类激素，而不良反应则明显较低。
药动学【4】
本品口服给药吸收迅速。3～6 h达血药峰浓度。静滴4 h．肺、肝、肾、肾t腺、子宫、乳腺等组织中浓度较高．他莫旨芬的消除肇二房窀模型，tt／2n为7～ld h，t1，2p为7 d。连续服用4周(每次10 mg．bid)．Jf『L中浓度可达稳态水平，浓度为100～200 119／l。。本品在休内为细胞色素P450酶系所代谢，其主要代谢产物为N一去甲基他莫昔芬技4～羟他奠昔芬。前者与ER的亲和力同他莫昔芬相当，但血药浓度较他莫昔芬高2倍；后者与ER的亲和力较他莫昔芬大100倍．主要由粪便排出．少量由肾脏排出。
作用机制
本品与雌激素在靶细胞内竞争雌激素受体．减少雌激素受体含量，同时阻断雌激素进入癌细胞．影响DNA合成及核分裂．从而使激素依赖性癌细胞生长停止；还可抑制卵巢合成雌二醇，导致血中雌二醇浓度下降，达到化学去势。他莫昔芬的抗雌激素作用主要是结合ER，通过改变受体的构象而干扰RNA转录，使细胞增殖受到抑制。
作用与用途
本品与雌激素靶组织竞争雌激素受体，阻断雌激素效应，具有抗雌激素作用和弱雌激素作用的双重生物效应，临床主要直用其抗雌激素作用，用于治疗乳腺癌，组织雌、孕激素受体阳性的患者和其他低雌激素环境对之有治疗作用的疾病，如子宫内膜异位症或腺肌症、子宫肌瘤、子宫内膜癌和卵巢癌等。亦用于竞争下丘脑、垂体雌激素受体，阻断雌激素负反馈，诱发促性腺素分泌，启动卯泡发育，若抑制排卵，使月经延期或闭经，应定期用激素使月经来潮，防止子宫内膜增生过长。
禁忌证
孕妇、哺乳期妇女及血栓栓塞性疾病患者禁用。肝。肾功能异常者慎用。
相互作用【5】
l，不宜与雌激素合用，冈雌激素可影响本品治疗效果。
2．抗酸药两眯替丁、法奠替丁、霄尼替丁等在胃内改变pH值，使本品提前分解，对胃有刺激作用，故与以上药物合用时应间隔1~2h。．
3．与阿霉素、长春新碱、甲氨蝶呤、环磷酰胺、氟尿嘧啶等抗肿瘤药物合用可增强本品活性和疗效，应注意合用剂量
4．与抗维生素K的药物台用有增加抗凝药的作刷，增加H{血的危险性，故两者不宜合用，
5．与氨鲁米特合用会降低他莫昔芬的代谢而降低其药效．
6．与苯巴比妥合用可降低他莫昔芬的稳态血药浓度二
7．与甲氨蝶呤、环磷酰胺、氟尿嘧啶等合用可增加血栓栓塞的危险，合用时必须权衡利弊。
8．他莫昔芬有可能增加环孢素的血药浓度。
9．与依托泊苷合用可增加他奠昔芬的毒性。
10．他莫昔芬可以通过诱导细胞色素P450酶而降低来曲唑的浓度。
不良反应【4】
①胃肠道反应：在用药初期约：o％出现轻度的恶心、呕吐，随着继续给药很快消失，部分患者出现l：腹痛、腹泻、食欲缺乏等。②生殖系统反应：月经失调、停经、阴道出血，还出现外阴瘙痒、门带增多；有时可出现阴道黏膜分泌减少导致性交困难或疼痛；可促进阴道上皮增生。③其他：可有颜面潮红、皮疹、荨麻疹、脱发、体重增加等．可有头痛、眩晕、腿部肌肉痉挛、抑郁。偶见肝功能异常．罕她白细胞和血小板减少。长期服用可产生视网膜疾患、角膜变化及视神经炎。可能产生高钙血症。少数患者可于用药初期出现短时间的肿瘤局部肿胀、疼痛以及骨转移灶疼痛加剧，偶尔出现周围组织水肿。
注意事项【4】
①他莫昔芬对骨及软组织转移的效果较好，对内脏转移效果较差。他莫昔芬可以减缓骨质疏松的发展，可以降低血清胆固醇水平。治疗初期可出现高钙血症。骨转移患者应进行mL钙测定。用药后一般4～10周出现疗效。但骨转移病变可能出现疗效较迟．②阴道大量出血应停药，需要定期妇科检查。本品对子宫内膜可能有影响，有增加子宫内膜癌发生的风险。③对绝经期前乳腺癌患者的疗效不如绝经后患者。对绝经期前乳腺癌患者的疗效不能替代卵巢切除。④定期俭查常规、肝脏及盆腔。
合成路线
参考文献
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[5]魏太星，魏经汉主编,医生专用药物手册,河南科学技术出版社,2015.01,第1598页