背景及概述
4-氰基-3-氟苯甲酸甲酯，英文名称：methyl 4-cyano-3-fluorobenzoate，CAS：268734-34-5，分子式：C9H6FNO2，分子量：179.148，密度：1.27g/cm3，沸点：294.9ºC at 760mmHg。4-氰基-3-氟苯甲酸甲酯易溶于有机溶剂，是一种合成医药、农药的重要中间体，也是合成液晶材料的主要原料，广泛应用于农药、染料等。4-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的应用前景非常广阔。近年来成为制备工艺研究的热点。可由多种化合物为起始物料制备得到4-氰基-3-氟苯甲酸甲酯。
制备
4-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法主要有：1)4-氰基-3-氟苯甲酸酯化法。该方法以4-氰基-3-氟苯甲酸为原料，与甲醇或甲基硅烷化重氮甲烷制备得到4-氰基-3-氟苯甲酸甲酯；在适当条件下反应。该方法的收率最高可达97％，但反应条件苛刻，且起始物料来源少，价格贵，不适宜工业化生产。2)卤代苯甲酸甲酯的氰基化。该方法以取代3-氯苯甲酸甲酯或3-溴苯甲酸甲酯为原料，与金属氰化物在催化剂作用下反应。该方法是目前工业生产含氰基芳香族化合物的主要方法，收率一般在70％左右。但该方法使用剧毒的金属氰化物，在生产中存在很大隐患，同时反应产生的废水较难治理，已不能适应当前的绿色化工的要求。本文以4-甲基-3-氟苯氰为起始物料，制备4-氰基-3-氟苯甲酸甲酯[1]。合成路线图如下：
图1 4-氰基-3-氟苯甲酸甲酯合成路线图
4-甲基-3-氟苯氰的合成
以4-溴-3-氟苯甲酸为原料，经氰化锌发生氰化反应制备。
4-氰基-2-氟苯甲酸的合成
向250 m L 四口瓶中加入60％ 的浓硫酸，0 ℃下缓慢加入4-甲基-3-氟苯氰，搅拌溶解，加入高锰酸钾，溶液变为紫色，加料完毕搅拌30分钟，滴加重铬酸钾和浓硫酸的混合物，反应完全后，倒入冰水中，析出固体，将固体溶于10％碳酸钠水溶液中，搅拌30分钟，过滤，滤液用稀盐酸调至pH值为2，过滤得到4-氰基-2-氟苯甲酸[1]。
4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯的合成
向 25 m L 二口瓶中加入4-氰基-2-氟苯甲酸和 10 m L N,N-二甲基甲酰胺，0 ℃下缓慢滴加缩合剂1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）的N,N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌30分钟，0 ℃缓慢滴加碘甲烷，滴加完毕，升温至室温反应。薄层色谱检测反应进度，反应完全后，加入乙酸乙酯，水洗3 ～4 次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得产品即4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯。
结果与讨论
4-氰基-2-氟苯甲酸的合成
氧化剂种类对反应的影响
高锰酸钾氧化是一种常见的将甲基氧化成羧酸的氧化剂，在酸性、中性、碱性条件下均有氧化作用，尤其在酸性条件下氧化能力最强。但是高锰酸钾用量大，价格高，生产成本高，反应过程产生的副产物处理困难，生产环境恶劣。重铬酸钾氧化主要用于将芳环侧链的甲基氧化成羧基，通常在各种浓度的硫酸中使用。可采用高锰酸钾或硫酸锰作为催化剂，以提高重铬酸钾氧化的产率。
硫酸浓度对反应收率的影响
4-甲基-3-氟苯氰由于苯环上有氰基的影响，使得甲基很难被氧化，采用氧气氧化、硝酸氧化，反应都不能进行，只能采用氧化性较强的重铬酸钾氧化，但是这就涉及到环境污染问题，因此我们探索了硫酸浓度对反应的影响。实验发现，硫酸浓度在 60％ 以上时，收率并无较大提高，考虑到废液处理等环保问题，我们采用 60％ 的硫酸。
重铬酸钾用量对反应收率的影响
以 60％的硫酸为溶剂，高锰酸钾为催化剂，在室温下反应，考察配料比 n(重铬酸钾)：n (44-甲基-3-氟苯氰)对收率的影响。可以看出当配料比 n(重铬酸钾)：n (4-甲基-3-氟苯氰) = 1.3：1时已达到收率，再提高重铬酸钾的用量会增加成本，因此反应选用以60％的硫酸为溶 剂，高锰酸钾为催化剂，配料比n (重铬酸钾 )：n(4-甲基-3-氟苯氰) = 1.3：1，反应时间为 4小时。极大地缩短了反应时间。
4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯的合成
文献报道的甲酯化方法有甲醇酯化、碘甲烷甲酯化，本实验研究了碘甲烷酯化的影响因素。
碘甲烷用量对反应收率的影响
以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）为催化剂，室温下进行甲酯化反应，考察配料比 n (碘甲烷) ：n (4-氰基-3-氟苯甲酸)对收率的影响。配料比 n (碘甲烷) ：n (4-氰基-3-氟苯甲酸) = 2 ：1时收率达到，再增加碘甲烷的用量对收率并无提高，且不经济，考虑成本问题，选择配料比为 2：1。
结论
以对4-甲基-3-氟苯氰为原料，经重铬酸钾为氧化剂、高锰酸钾为催化剂进行催化，制得 4-氰基-3-氟苯甲酸，收率较高，然后与碘甲烷进行酯化反应制得最终产品4-氰基-3-氟苯甲酸甲酯。合成工艺原料成本低，反应条件比较温和，尤其是硝化反应中低温强力搅拌反应，使得到的产品未经重结晶就已经达到了较高纯度，且氧化反应中，高锰酸钾作为催化剂的加入，不仅提高了收率，也极大地缩短了反应时间，使此路线成为一条较好的工业化生产路线。
参考文献
[1] CN202011325207.8