帕金森病（PD）是世界范围内发病率、致残率和病死率增长最快的神经系统疾病，在 65 岁以上的成年人中 PD 的发病率估计为 1.5% [1] 。研究数据表明，PD 是发展最快的神经系统疾病，甚至超过了阿尔茨海默病 [2] 。PD 的诊断是基于临床对特定运动表现的识别，包括运动迟缓（即运动缓慢，振幅或速度降低）、僵硬（即主要关节对被动运动的速度无关抵抗），以及静止性震颤 [3] 。此外，一些非运动症状，包括认知、感觉和自主神经功能障碍，都会增加患者和照顾者的负担。有相关临床及动物研究结果表明，艾地苯醌（IDBN）对 PD 患者神经系统功能及行为学障碍有一定的改善作用，治疗 PD 有一定的临床疗效 [4] 。本文从 IDBN 治疗 PD 的运动症状和非运动症状两个方面入手，对当前的研究进展进行综述。
一、PD 的病因及流行病学
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病因：PD 又称“震颤麻痹”，是一种常见的老年神经系统退行性疾病，PD 患者具有两大典型症状，一为特征性运动症状，二为非运动症状。医学研究显示，PD 的发生与黑质多巴胺能神经元变性死亡有关，易受遗传因素、环境因素及神经系统老化等多因素的影响 [5] 。现阶段认为，在发生 PD 患者中，至少有 10%存在家族史，大部分患者为散发性病症。环境中相似于嗜神经毒 1-甲基-4-苯基 1，2，3，6，-四氢吡啶（MPTP）分子结构的工农业毒素如除草剂、杀虫剂等也可能是 PD 发病的病因 [6] 。相关资料显示，黑质多巴胺能神经元会随着年龄的增长而出现退行性变，这也是导致 PD 的重要因素之一 [7] 。除基因突变导致家族性 PD 发病外，易感基因、环境因素、神经系统老化等因素的影响，也会使得患病率提高。
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流行病学：中国现有 PD 患者将近 300 万，是世界上发病率最高的国家，约占全世界 PD 患者总人数的 50%，每年新增患者约 10 万。在我国 65 岁以上的人群中，每 10 万人就有 1 700 例 PD 患者。50 岁之前较少患病，平均患病年龄约为 60 岁。同时，随着年龄的增加，患病率越高，且男性高于女性 [8] 。
二、PD 的治疗措施
PD 目前无法被治愈，但经过及时就医并配合治疗，可帮助患者减轻症状。PD 应与继发性 PD、原发性震颤以及抑郁症进行鉴别，确保治疗的准确性。临床上常对 PD 进行综合性治疗，以药物治疗为主，必要时进行手术辅以中药及针灸进行治疗。
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药物治疗：药物治疗能有效改善症状，提高患者的生命质量。在进行药物治疗时，争取达到以低剂量药物持续维持较好的临床效果，并能控制药物的不良反应。对于早期的 PD 治疗主要包括疾病修饰性治疗药物及症状性治疗药物。疾病修饰性治疗药物能减轻病情的发展，如 B 型单胺氧化酶抑制剂（MAO-B 抑制剂）、多巴胺受体激动剂（DR 激动剂）以及大剂量辅酶 Q10（CoQ10）。而症状性治疗药物主要根据患者的症状进行针对性用药。尽量不选用抗胆碱能药，因药物不良反应较大，主要适用于 60 岁以下且震颤较为明显的患者。对于中晚期 PD 的治疗，除包括治疗疾病本身的进展、药物不良反应以及运动并发症以外，还要妥善处理非运动症状。运动并发症主要包括症状波动、异动症以及姿势平衡障碍，而非运动症状主要包括感觉、自主神经功能以及精神方面的障碍等。
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手术治疗：对于 PD 患者来说，前期采用药物治疗疗效甚好，但长时间使用药物难免对药物的敏感性会降低，使得治疗效果逐渐降低或后期出现恶化的现象，这时便可考虑进行手术治疗；当患者出现严重的症状或是异动症时也可考虑进行手术治疗。
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其他治疗：中医治疗对 PD 患者来说可在一定程度上改善相应症状，如中药、针灸等；也可对PD 患者存在的行动障碍进行康复治疗，如步态训练、姿势平衡训练等。
三、IDBN 治疗 PD 的研究进展
IDBN 是 CoQ10 的合成类似物，它与 CoQ10 的区别在于较短的羟癸基侧链，这使 IDBN 可以更好地透过细胞膜渗透到靶线粒体 [9] 。先前的研究已经确定了 IDBN 的抗氧化能力，它可以消除氧化应激并挽救线粒体中的生物能 [10-11] 。因此，IDBN 的神经保护作用已在临床试验中得到广泛评估，用于治疗多种神经退行性疾病，包括费德里希共济失调 [12] ，阿尔兹海默病 [13] 及 PD 等 [14] 。然而，IDBN 在 PD 治疗中的相关机制目前仍不十分明确。
四、IDBN 对 PD 运动症状的改善作用及其机制
夏秋怡等 [15] 研究指出，IDBN 治疗 PD 疗效较好，能够有效改善患者运动症状。IDBN 是迄今为止唯一显示出治疗潜力的 CoQ10 合成类似物。根据 Llewellyn 等 [16] 的报道，IDBN 可纠正 Angelman 综合征小鼠运动协调性，且不会影响大脑的社交能力或记忆力。可能是通过类似于 CoQ10 的作用改善小鼠海马 CA1、CA2 和 CA3 区神经元复合物Ⅲ和Ⅳ的表达，又具有 CoQ10 的神经保护作用，易通过血脑屏障激活脑线粒体呼吸活性。而一些线粒体单倍体群与 2 型糖尿病、PD、癌症等疾病相关，且线粒体的差异可能影响一些生理性状，例如寿命和运动能力。Rand 和 Mossman [17] 的研究也证实，线粒体基因组、线粒体与细胞核的互动均会影响生长、运动、形态和行为。盛泳佳等 [18] 应用高、低剂量的 IDBN对 PD 模型小鼠进行干预发现，IDBN 干预后小鼠的运动能力及平衡感得到显著改善。与模型组比较，IDBN 还提高了黑质中黑质酪氨酸羟化酶（TH）和超氧化物歧化酶（SOD）的表达，降低了黑质中神经元凋亡率、小胶质细胞离子钙结合衔接分子 1（IBA-1）的表达以及外周血炎性因子水平，下调促凋亡蛋白Bax、caspase-9，上调抗凋亡蛋白 Bcl-2 的表达，提高DNA 的拷贝数和相关转录因子的表达。由此得出IDBN 可以改善 PD 小鼠行为学的结论。因此，IDBN 可能是通过改善海马功能、抗氧化应激损伤、抑制凋亡信号以及激活线粒体等机制来改善 PD 患者的运动症状。
五、IDBN 对 PD 非运动症状的改善作用及其机制
PD 患者的非运动症状在临床上也属常见的现象，但由于不如运动症状那样易于诊断观察，患者本身也难以自述，所以往往被忽视。而非运动症状对于 PD 患者来说是生命质量的重要威胁因素之一，常常表现为睡眠障碍、自主神经功能障碍及精神认知障碍等，且可能会发生在 PD 的整个过程中。而 IDBN 的治疗能在改善 PD 患者运动症状的同时，对非运动症状也有较好的改善作用。
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睡眠障碍：睡眠障碍是 PD 患者的一个主要问题，影响了高达 90%的患者，PD 患者的睡眠障碍包括日间过度嗜睡（EDS）、失眠、昼夜节律紊乱、不眠腿综合征和睡眠中周期性肢体运动、睡眠呼吸障碍如阻塞性睡眠呼吸暂停、异态睡眠样快速眼动睡眠行为障碍。PD 睡眠障碍的原因是多方面的。由神经退化特别是脑干、丘脑、下丘脑和大脑皮层区域会影响睡眠后监管机制和神经递质补充。长期的药物治疗会对患者的睡眠产生影响，容易产生EDS [19] 。杨改清等 [20] 的研究还发现，睡眠障碍与自主神经功能障碍密切相关。在一项包括 197 例 PD 患者的大型队列研究中发现，睡眠障碍与视觉空间功能受损以及视觉学习和记忆相关 [21] 。IDBN 对脑功能代谢和脑功能障碍有改善作用，还能改善脑内神经递质 5-羟色胺的代谢，而神经递质 5-羟色胺分布于大脑皮层及神经突触处，几乎影响大脑活动的每一个方面，并可通过下丘脑参与睡眠的调节，还可调控情绪、精力及记忆力。因此 IDBN 可能通过调节脑内神经递质 5-羟色胺的代谢来改善 PD 患者的睡眠障碍。
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自主神经功能障碍：自主神经功能障碍就包括胃肠道障碍、泌尿生殖系统障碍等。PD 患者常常会发生胃肠道系统障碍，便秘便是 PD 患者胃功能障碍的高发且突出的临床表现，还会早发于 PD运动症状。研究表明，肠道生物失调与 PD 之间有着一定的联系 [22] 。Vascellari 等 [23] 研究了 64 例 PD患者和 51 例正常对照者，发现 PD 组内最显著的变化是肠道细菌分类群减少，表明了 PD 与肠道调节失衡有关。关于 IDBN 对 PD 患者肠道疾病的治疗机制尚不明确，但有研究表明，IDBN 可以通过抗氧化及抗炎机制减轻胃肠道疾病的症状[24] 。关于IDBN 对于 PD 治疗胃肠道的研究较少，尚需观察时间较长的大量对照试验进一步深入研究。
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精神、认知障碍：精神认知方面的障碍也常伴于 PD 患者，并可导致患者产生其他方面的不适症状，如造成失眠，引发痴呆等。在 PD 中有 18% ~50%的患者出现抑郁，6% ~ 68%的 PD 患者患有焦虑。抑郁与焦虑便是常见的精神疾病。Lingetti等 [25] 采用 IDBN 对 33 例年龄在 50 ~ 80 岁的慢性脑血管病患者进行治疗，发现 IDBN 在改善心身幸福感和提高认知、注意力和行为效率方面效果较好。李双和于海艳 [26] 对 82 例卒中后抑郁患者分为试验组 42 例和对照组 40 例，两组均给予脑卒中常规治疗和心理疏导，试验组加用 IDBN 口服，治疗 4 周发现试验组较对照组抑郁症状明显改善。IDBN 能通过够改善脑内 5-羟色胺代谢，通过提高突触间隙 5-羟色胺水平，达到调整中枢神经系统的功能，从而发挥抗抑郁的作用。Hely 等 [27] 在 PD 患者发病 20年后的长期随访中发现，高达 80%的 PD 患者可能出现认知障碍。PD 患者的认知障碍是多种多样的，特别是在注意、执行功能、情景学习、记忆和视空间域方面。Yamada 等 [28] 在 β-淀粉样蛋白诱导的有认知功能障碍大鼠中使用 IDBN 进行治疗，发现IDBN 的抗氧化作用使得氧化应激的状态减轻，淀粉样 β 肽（Aβ）诱导的体外神经毒性减弱，从而提高大鼠的学习记忆等认知功能。IDBN 对精神及认知功能障碍的改善机制可能为 IDBN 可通过血-脑脊液屏障有效降低氧化应激水平，减轻脂质的过氧化作用，防止线粒体和细胞损伤，对中枢神经系统有着保护作用 [10] 。
综上所述，相关研究已表明 IDBN 对 PD 的运动及非运动症状均有一定的改善效果，并解释了相关治疗机制，如 IDBN 可以改善脑内神经递质 5-羟色胺的代谢，改善海马功能、抗氧化应激损伤、抑制凋亡信号以及激活线粒体等。目前关于 IDBN 对治疗 PD 的研究尚少，大多数临床研究也是根据量表进行评估，这可能与研究的复杂程度、纳入病例数量及结果难以评估有关。PD 仍是困扰医学界和患者的难题。后续可能因为病情的发展，出现一些难以预料的症状，使患者的生命质量降低，生存时间缩短。在常规治疗的基础上应做好相关基础研究，掌握 PD 的相关发病机制，了解药物治疗的机制。现阶段针对 PD 病症研究出多种改善的药物及治疗方法，已经取得了一定的成就。在多重研究报告及资料中我们发现 IDBN 治疗 PD 的疗效既能在运动症状上体现，也能在非运动症状上体现，且能通过药理机制针对 PD 相关的发病机制。在今后关于治疗 PD 的研究中，可将 IDBN 纳入研究范围，发现出更多的有利于治疗 PD 的机制，为早日攻克 PD助力。