背景及概述[1][2]
醋酸四烯物及其衍生物是合成地塞米松、布地奈德及倍他米松等甾体类药物非常重要的中间体。醋酸四烯物英文名称是:Tetraene Acetate,全称是:21-hydroxy-1,4,9(11),16-pregnatetraene-3,20-dione-21-acetate。化学名称是:21-羟基-1,4,9(11),16-孕甾四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯。醋酸四烯物粗品中含有10%左右的杂质。醋酸四烯物的传统合成路线中,一般以17位乙酰基的甾体中间体为原料,经过碘代、酯化得到21位醋酸酯基,这种方法采用的原料较昂贵,生产成本高。
目前有的生产厂家用甲醇重结晶的方法来精制醋酸四烯物,但是,甲醇毒性很大,而且甲醇精制方法溶剂用量很大,虽然精制后甲醇可以回收,但是,甲醇的挥发性很大,因此难免有较大量的甲醇流失,回收母液所剩下的残液较多,而且粘糊,精制过程给生产工人带来一定的身体危害,也给环境造成不良的影响。为了保障工人的身体健康,保护环境,提高产品质量,满足国内外客户的需求,需要筛选出一种经济可行而且比较环保的精制工艺方法,以获取高含量的醋酸四烯物。
应用[1]
醋酸四烯物(21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯,3TR)是合成曲安奈德、地塞米松、布地奈德等甾体药物的重要中间体,市场需求量较大。
制备 [1,3,4]
方法1:一种曲安奈德系列产品中间体醋酸四烯物的精制工艺方法,筛选出重结晶溶剂,以醋酸四烯物粗品为原料,用体积百分含量10%~90%的乙醇水溶液加热回流,冷却,过滤,干燥,得醋酸四烯物干粗品,再在醋酸四烯物干粗品中加入乙酸乙酯∶四氢呋喃=1∶100~100∶1 (体积比)的混合溶剂加热进行全溶,再加入活性炭加热脱色30分钟,过滤除 去活性炭,浓缩,冷却结晶,过滤,干燥,得醋酸四烯物精品。
上述过滤得到的乙醇水溶液母液,经过常压或者减压蒸馏可以回收乙醇水 溶液,并且加以重复使用。乙酸乙酯和四氢呋喃混合溶剂母液经过常压或者减 压蒸馏可以回收乙酸乙酯和四氢呋喃混合溶剂,并且也加以重复使用。回收母液残液经过冷却结晶还可以回收部分的醋酸四烯物粗品。
方法2:以1,4,9(11)-三烯-雄甾-3,17-二酮(即化合物I)为原料,依次经炔化反应、酯化 反应、上溴脱溴反应和置换消除反应几个反应步骤来制备醋酸四烯物,其反应路线如下:
制备方法,包括以下步骤:
步:炔化反应制备化合物II。反应过程为:氩气保护下,氢氧化钾加入四氢呋喃中,通入乙炔,0~10℃滴加丙酮。滴毕,35~40℃反应2h。降温至-5℃,1,4,9(11)-三烯-雄甾-3,17-二酮(化合物I)溶于四氢呋喃中滴加至反应体系中,控温-5~5℃。滴毕,-5~5℃反应15h。反应完毕,加水淬灭。加稀硫酸调节PH=3~4。过滤,滤饼以四氢呋喃洗涤,合并滤液。减压蒸去四氢呋喃,加水水析,过滤,烘干得化合物II。
第二步:酯化反应制备化合物III。反应过程为:氩气保护下,化合物II加入二氯甲烷中,加入4-二甲胺基吡啶,三乙胺,醋酐,回流7h。TLC检测反应终点,反应完毕,减压浓缩出二氯甲烷。冰水浴下滴加甲醇,室温搅拌30min。减压浓缩出大部分甲醇,冷至室温。冰水水析。过滤,烘干得化合物III。
第三步:上溴脱溴反应制备化合物V。反应过程为:将化合物III加入溶剂中,加入水,加入催化剂,分批次加入溴代试 剂,次控温0~40℃,TLC检测,反应完毕,得化合物IV的溶液。氩气保护下向上述化合物 IV的溶液中加入还原剂的水溶液,第二次控温10~50℃,反应1h。减压浓缩出溶剂,降温至0 ~5℃,搅拌1h。过滤,45℃干燥24h得化合物V。
第四步:置换消除反应制备醋酸四烯物VI反应过程为:氩气保护下,化合物V中加入溶剂中,加入冰醋酸,无水醋酸钾或无水醋酸钠,控温100~150℃反应5h。TLC检测反应完全后,加入乙酸乙酯10V稀释反应液,降至常温,搅拌0.5h,过滤,5V乙酸乙酯洗涤滤饼,减压蒸去溶剂。10V冰水水析,过滤,60℃烘干得化合物VI的粗品。
方法3:一种醋酸四烯物的制备方法。所述醋酸四烯物为21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯。该方法为:在惰性气体保护下,将原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯在催化剂醋酸钯和氧化剂对苯醌的作用下,在有机溶剂中反应生成中间体18-羟基孕甾-1,4,9(11),17-四烯-3,19-二酮-18-醋酸酯,再用1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯处理得到醋酸四烯物(21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯),以下列反应式所示:
所述原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯与醋酸钯、对苯醌的摩尔比为1:0.005~0.1:1~2;优选的,原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯与醋酸钯、对苯醌的摩尔比为1:0.02:1.1。所述溶剂选自四氢呋喃、甲醇、丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜,优选为甲醇所述有机溶剂的用量以原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯计为4~5L/mol。进一步,所述的反应温度选自0℃~60℃,优选为30℃。反应时间一般为3h~6h,优选为6h。
主要参考资料
[1] CN200910102163.X 曲安奈德系列产品中间体醋酸四烯物的精制工艺方法
[2] CN201510992117.7 醋酸四烯物及其衍生物的制备方法
[3] CN201711255248.2 一种醋酸四烯物的制备方法
[4] CN201810902515.9 一种醋酸四烯物的制备方法