背景及概述[1][2]
醋酸四烯物及其衍生物是合成地塞米松、布地奈德及倍他米松等甾体类药物非常重要的中间体。醋酸四烯物英文名称是：Tetraene Acetate，全称是：21-hydroxy-1，4，9(11)，16-pregnatetraene-3，20-dione-21-acetate。化学名称是：21-羟基-1，4，9(11)，16-孕甾四烯-3，20-二酮-21-醋酸酯。醋酸四烯物粗品中含有10％左右的杂质。醋酸四烯物的传统合成路线中，一般以17位乙酰基的甾体中间体为原料，经过碘代、酯化得到21位醋酸酯基，这种方法采用的原料较昂贵，生产成本高。
目前有的生产厂家用甲醇重结晶的方法来精制醋酸四烯物，但是，甲醇毒性很大，而且甲醇精制方法溶剂用量很大，虽然精制后甲醇可以回收，但是，甲醇的挥发性很大，因此难免有较大量的甲醇流失，回收母液所剩下的残液较多，而且粘糊，精制过程给生产工人带来一定的身体危害，也给环境造成不良的影响。为了保障工人的身体健康，保护环境，提高产品质量，满足国内外客户的需求，需要筛选出一种经济可行而且比较环保的精制工艺方法，以获取高含量的醋酸四烯物。
应用[1]
醋酸四烯物(21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯,3TR)是合成曲安奈德、地塞米松、布地奈德等甾体药物的重要中间体，市场需求量较大。
制备 [1,3,4]
方法1：一种曲安奈德系列产品中间体醋酸四烯物的精制工艺方法，筛选出重结晶溶剂，以醋酸四烯物粗品为原料，用体积百分含量10％～90％的乙醇水溶液加热回流，冷却，过滤，干燥，得醋酸四烯物干粗品，再在醋酸四烯物干粗品中加入乙酸乙酯∶四氢呋喃＝1∶100～100∶1 (体积比)的混合溶剂加热进行全溶，再加入活性炭加热脱色30分钟，过滤除 去活性炭，浓缩，冷却结晶，过滤，干燥，得醋酸四烯物精品。
上述过滤得到的乙醇水溶液母液，经过常压或者减压蒸馏可以回收乙醇水 溶液，并且加以重复使用。乙酸乙酯和四氢呋喃混合溶剂母液经过常压或者减 压蒸馏可以回收乙酸乙酯和四氢呋喃混合溶剂，并且也加以重复使用。回收母液残液经过冷却结晶还可以回收部分的醋酸四烯物粗品。
方法2：以1，4，9(11)-三烯-雄甾-3，17-二酮(即化合物I)为原料，依次经炔化反应、酯化 反应、上溴脱溴反应和置换消除反应几个反应步骤来制备醋酸四烯物，其反应路线如下：
制备方法，包括以下步骤：
步：炔化反应制备化合物II。反应过程为：氩气保护下，氢氧化钾加入四氢呋喃中，通入乙炔，0～10℃滴加丙酮。滴毕，35～40℃反应2h。降温至-5℃，1，4，9(11)-三烯-雄甾-3，17-二酮(化合物I)溶于四氢呋喃中滴加至反应体系中，控温-5～5℃。滴毕，-5～5℃反应15h。反应完毕，加水淬灭。加稀硫酸调节PH＝3～4。过滤，滤饼以四氢呋喃洗涤，合并滤液。减压蒸去四氢呋喃，加水水析，过滤，烘干得化合物II。
第二步：酯化反应制备化合物III。反应过程为：氩气保护下，化合物II加入二氯甲烷中，加入4-二甲胺基吡啶，三乙胺，醋酐，回流7h。TLC检测反应终点，反应完毕，减压浓缩出二氯甲烷。冰水浴下滴加甲醇，室温搅拌30min。减压浓缩出大部分甲醇，冷至室温。冰水水析。过滤，烘干得化合物III。
第三步：上溴脱溴反应制备化合物V。反应过程为：将化合物III加入溶剂中，加入水，加入催化剂，分批次加入溴代试 剂，次控温0～40℃，TLC检测，反应完毕，得化合物IV的溶液。氩气保护下向上述化合物 IV的溶液中加入还原剂的水溶液，第二次控温10～50℃，反应1h。减压浓缩出溶剂，降温至0 ～5℃，搅拌1h。过滤，45℃干燥24h得化合物V。
第四步：置换消除反应制备醋酸四烯物VI反应过程为：氩气保护下，化合物V中加入溶剂中，加入冰醋酸，无水醋酸钾或无水醋酸钠，控温100～150℃反应5h。TLC检测反应完全后，加入乙酸乙酯10V稀释反应液，降至常温，搅拌0.5h，过滤，5V乙酸乙酯洗涤滤饼，减压蒸去溶剂。10V冰水水析，过滤，60℃烘干得化合物VI的粗品。
方法3：一种醋酸四烯物的制备方法。所述醋酸四烯物为21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯。该方法为：在惰性气体保护下，将原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯在催化剂醋酸钯和氧化剂对苯醌的作用下，在有机溶剂中反应生成中间体18-羟基孕甾-1,4,9(11),17-四烯-3,19-二酮-18-醋酸酯，再用1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯处理得到醋酸四烯物(21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯)，以下列反应式所示：
所述原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯与醋酸钯、对苯醌的摩尔比为1：0.005～0.1：1～2；优选的，原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯与醋酸钯、对苯醌的摩尔比为1：0.02：1.1。所述溶剂选自四氢呋喃、甲醇、丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，优选为甲醇所述有机溶剂的用量以原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯计为4～5L/mol。进一步，所述的反应温度选自0℃～60℃，优选为30℃。反应时间一般为3h～6h，优选为6h。
主要参考资料
[1] CN200910102163.X 曲安奈德系列产品中间体醋酸四烯物的精制工艺方法
[2] CN201510992117.7 醋酸四烯物及其衍生物的制备方法
[3] CN201711255248.2 一种醋酸四烯物的制备方法
[4] CN201810902515.9 一种醋酸四烯物的制备方法