背景技术
Boc-L-脯氨酸主要应用于多肽合成，主要应用于多种药物以及生物技术的应用。
脯氨酸是合成人体蛋白质的重要氨基酸之一，是氨基酸输液的重要原料，也是合成卡托普利、依那普利等一线降压药物的主要中间体，已被广泛应用于食品与医药等工业。可用于氨基酸注射剂、复合氨基酸输液、食品添加剂、营养增补液等；可用于生化研究，医药上用于营养不良、蛋白质缺乏症、肠胃疾病、烫伤及术后蛋白质的补充等；可用于营养增补齐U，风味剂，与糖共热发生氨基-羰基反应，可生成特殊的香味物质，按我国GB2760-86规定可用作香料；可用于氨基酸类药，为复方氨基酸大输液原料之一，用于营养不良，蛋白质缺乏症，严重肠胃道疾患，烫伤及外科手术后的蛋白质补充；可用于医药原料及食品添加剂。
Boc-L-脯氨酸合成方法有多种，目前比较常见的方法有如下几类:
a.L-脯氨酸，Boc-N3，三乙胺在DMF中反应获得。但本方法原料Boc_N3在蒸馏纯化过程容易爆炸，非常危险。且反应产生的HN3有很大毒性，能使人休克。
b.L-脯氨酸，Boc-Cl，氢氧化钠，四氢呋喃在水中0°C以下反应获得。此方法条件较为苛刻，需要在低温下进行。并且Boc-Cl很容易分解，造成用量过大和产生杂质，难于纯化。
c.L-脯氨酸，Boc-O-C6H5，氢氧化钾在二甲基亚砜中加热90_100°C反应获得。由于条件苛刻，容易出现产品消旋及杂质较多的情况。而该方法使用的试剂二甲基亚砜容易分解出具有恶臭味的硫醚，使用和处理过程中会造成环境污染。
综上所述，现有文献报道的制备Boc-L-脯氨酸的方法都存在一定的缺陷和一定的局限性。
发明内容
本发明旨在克服上述现有Boc-L-脯氨酸合成方法的局限性，提供一种Boc-L-脯氨酸的合成方法，本发明是将L-脯氨酸、氢氧化钠或氢氧化钾其中一种的水溶液混合条件下，分批加入(Boc)2O,通过控制反应条件，高产率获得Boc-L-脯氨酸。采用本发明，成本低廉，方法简便，操作安全，污染小，产率高，容易实现工业化生产。为工业化生产Boc-L-脯氨酸提供了一种新的方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下:
一种制备Boc-L-脯氨酸的方法，其特征在于步骤如下:
(1)将L-脯氨酸调至碱性；
(2)分批多次加入(Boc)2O反应；
(3)萃取去除杂质；
(4)调至酸性，二次萃取； (5)合并有机层，洗至中性，干燥；
(6)结晶过滤，即得Boc-L-脯氨酸。
进一步地，所述(I)中将L-脯氨酸调至碱性，具体步骤为加入氢氧化钠或碳酸钠至L-脯氨酸在水中溶解，PH > 12。
进一步地，所述(3)中萃取去除杂质，具体步骤为加入石油醚多次萃取杂质，去除包含杂质的有机层。
进一步地，所述(4)中调至酸性二次萃取，具体步骤为加入盐酸溶液，调至酸性PH=f 3后，加入乙酸乙酯多次进行萃取。
进一步地，所述(5)中合并有机层，洗至中性，干燥，采用盐水洗至中性为佳，干燥时间控制在10〜12h。
进一步地，所述(6)中结晶过滤，具体步骤为加入石油醚结晶并过滤，即得Boc-L-脯氨酸。
本发明的有益效果如下:
本发明适合用于简单条件低成本生产Boc-L-脯氨酸。本发明采用无毒无危险的(Boc) 2O作为保护试剂，通过改变碱性条件，通过控制物料量及加料方式一步合成目标物。
以本发明提供的方法生产Boc-L-脯氨酸，收率达到90%以上，较以往方法有较大提高。本发明生产产品易处理且杂质含量极低，Boc-L-脯氨酸纯度可达99%以上。本发明由于反应条件简单，使用原料安全环保，对生产环境和人员十分友好。
本发明成本低廉，方法简便，操作安全，污染小，产率高，容易实现工业化生产。为工业化生产Boc-L-脯氨酸提供了一种新的方法。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
1.将18.1g L-脯氨酸，10ml水加于反应瓶中，搅拌。加入16g氢氧化钠配置的0.1mol/L碱液调至碱性。再加入8g的(Boc)2O反应I小时,再加入8g的(Boc)2O反应I小时，最后加入9g的(Boc)2O反应3小时。
2.用石油醚1ml/次，萃取杂质三次。3mol/L盐酸调节PH=3后，再用乙酸乙酯0.5L/次，萃取产品三次。合并酯层，用盐水洗到中性。加入15克无水硫酸钠干燥6小时。
3.过滤，滤液减压浓缩干，加入50ml石油醚搅拌结晶。离心出产品，烘干。得到产品 26.3g。产率 93.57%。