背景及概述
吡咯并吡啶骨架按照吡咯和吡啶组合形式的不同，可分为吡咯并［3，2－c］吡啶、吡咯并［3，4－b］吡啶、吡咯并［2，3－b］吡啶等 6 种不同的结构。该类衍生物存在于多种生物碱中，可用作 LRRK2 抑制剂、MPS1 抑制剂、JAK1 抑制剂、Met 激酶抑制剂等。该骨架的构建得到了化学工作者的持续研究。吡咯并［3，2－c］吡啶衍生物具有多样的药理活性，但现有的合成方法存在时间长、金属催化、后处理不便等缺点。因此，探寻构建该骨架的合成新法势在必行。吡咯并［2，3－b］吡啶又称7-氮杂吲哚。由于7-氮杂吲哚与吲哚、嘌呤等在结构上的相似性，它可作为这些化合物的生物电子等排体。在药理作用方面，7-氮杂吲哚本身就可以抑制多种蛋白酶，具有抗癌、抗肿瘤、抗病毒等用途。4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮英文名称：4-Chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2(3H)-one，中文别名：4-氯-1H-吡咯[2,3-B]吡啶-2(3H)-ONE；4-氯-7-氮杂-吲哚-2-酮；4-氯-7-氮杂吲哚-2-酮；CAS号：346599-62-0，分子式：C7H5ClN2O，分子量：168.580。
制备
以2,4-二氯吡啶为起始物料，经偶联反应制备得到2-氨基-4-氯吡啶，发生碘代反应后与二三苯基膦二氯化钯反应再经环合反应制备目标化合物4-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-2(3H)-酮[1]。4-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-2(3H)-酮的合成反应式如下图：
图1 4-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-2(3H)-酮的合成反应式
实验操作：
方法一、
2-氨基-4-氯吡啶的合成
2,4-二氯吡啶溶于二氧六环溶液中，将3.0g (8.85mmol)七水合磷酸钾、12mg (0.015mmol) Xphos-Pd-G2和4mg (0.008mmol) Xphos依次加入至反应瓶中，搅拌均匀，在90℃反应1小时。薄层色谱监测反应进度，反应结束后，体系冷却至室温，反应液中加入5mL乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，合并滤液，减压浓缩得到粗产物，粗品溶于甲醇，加入醋酸钠和盐酸羟胺，室温搅拌1小时，反应液倒入氢氧化钠水溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机层，经硅胶柱层析分离，石油醚-乙酸乙酯洗脱，得到2-氨基-4-氯吡啶。
2-氨基-3-碘-4-氯吡啶的合成
在反应瓶中依次加入2-氨基-4-氯吡啶3.0 g（17.0 mmol），甲醇50 mL 和氢氧化钠0.8 g（20.0 mmol），搅拌使其溶解；于室温分批加入碘单质 5.2 g（20.0mmol），加毕（0.5 小时），反应 1 小时（薄层色谱监测反应进度，至反应完全）。 过滤，滤液蒸干，加入饱和亚硫酸钠溶液 45 mL，搅拌0.5 小时（析出固体），过滤，滤饼干燥得2-氨基-3-碘-4-氯吡啶。
4-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-2(3H)-酮的合成
取2-氨基-3-碘-4-氯吡啶溶于四氢呋喃，加入三乙胺，碘化亚铜和二三苯基膦二氯化钯。氮气置换3次，加入三甲基硅乙炔，反应液在30℃搅拌1小时。加入乙酸乙酯稀释，依次用饱和食盐水、水洗有机层，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩物加入N-甲基吡咯烷酮，加入叔丁醇钾，65℃过夜反应，薄层色谱检测反应进度。停止加温，冷却室温后，反应液倒入水中，用稀盐酸水溶液调节pH值5~6，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，经硅胶柱层析分离，石油醚-乙酸乙酯洗脱，得到4-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-2(3H)-酮。
方法二、
将7-氮杂吲哚加入10mL二氯甲烷中，0℃下，缓慢滴加4.2mL冰乙酸，搅拌20min。然后将5.6g(37mmol)三氯氧磷溶于20mL二氯甲烷，再逐滴滴入反应体系，0℃反应2h。薄层色谱跟踪检测反应进度，直至未见反应物时停止反应，TLC检测(甲醇展开剂)，产物Rf=0.57。反应完毕后，向反应体系中加入饱和亚硫酸钠水溶液至淀粉KI试纸不变蓝。浓缩二氯甲烷，加入20mL水，0℃下，加入NaOH调节至pH＞13，将反应混合物溶剂旋干，用二氯甲烷溶解，纯化水洗2次，有机相用无水硫酸钠干燥，混合物做硅胶柱层析色谱分离，产物真空干燥得4-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-2(3H)-酮。
参考文献
[1]WO2014/713 A1,