背景及概述
苯并咪唑衍生物是一类具有广泛生物活性的化合物,在医药领域具有抗病毒、抗癌、抗寄生虫、抗动脉粥样硬化、抗炎、抗组胺、治疗白血病、治疗消化性溃疡、治疗低血糖和生理紊乱,降血压等功效,在药物化学中具有非常重要的意义。苯并咪唑衍生物可用于模拟天然超氧化物歧化酶(SOD)的活性部位研究生物活性,以及环氧树脂新型固化剂、催化剂和某些金属的表面处理剂,还可作为有机合成反应的中间体等。5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑 英文名称5-bromo-1-methylbenzimidazole,CAS号:53484-15-4,分子式:C8H7BrN2,分子量:211.059。
制备
苯并咪唑类化合物的合成方法常见的有:以邻苯二胺及其衍生物和羧酸及其衍生物为原料,在酸性条件下,首先羧基和一个氨基反应形成酰胺,另一个氨基再和酰胺分子内脱水,经过关环反应,也可以用原酸酯代替羧酸来合成。本文以原甲酸三乙酯及5-溴-2-(甲基氨基)苯胺为起始物料,经关环反应制备目标化合物5-溴-1-甲基苯并咪唑。其合成反应式如下图:
图1 5-溴-1-甲基苯并咪唑的合成反应式
实验操作:
N-甲基-2-硝基-4-溴苯胺的合成
250mL 三颈瓶加 18 g(118. 4 mmol)N-甲基-2-硝基苯胺,加 70mL 无水乙酸使其溶解,恒压漏斗加 10mL 无水乙酸,再加 20. 9 g(130. 8 mmol) 无水液溴,室温磁力搅拌下滴加液溴的乙酸溶液(反应放热),反应后期出现大量橙色固体,室温(25℃)反应 4 h,薄层检测反应几乎完全(展开剂:二氯甲烷),抽滤(滤液加适量水没有固体析出),固体用80 mL5%碳酸钠水溶液洗涤一次,再每次用 100 mL水洗涤二次,直到水大约呈中性。固体真空干燥,得到 24. 1 g 橙黄色固体产物。
N-甲基-2-氨基-4-溴苯胺的合成
(28 mmol)化合物N-甲基-2-硝基-4-溴苯胺溶于 100mL THF 中,加入到 500 mL 三颈瓶中,在氩气保护下,室温磁力搅拌下加入连二亚硫酸钠25g ( 142mmol) /水 90 mL 溶液,再加甲醇 10 mL,室温搅拌反应 3 h。然后加入乙酸乙酯 100 mL,再加入碳酸氢钠12 g/水 125mL 溶液,室温下搅拌 1 h。用乙酸乙酯萃取,除去水层,有机层用 70 mL 10%碳酸钠水溶液和 70 mL 饱和食盐水各洗涤一次,无水硫酸镁干燥。过滤后减压蒸出溶剂,得到白色固体 7. 8 g,收率 91%。
5-溴-1-甲基苯并咪唑的合成
100 mL 三颈瓶加 (26 mmol)化合物5-溴-2-(甲基氨基)苯胺和50 mL 二甲苯,所得悬浊液再加原甲酸三乙酯(7. 7 mmol),加热回流 7 h。冷却后抽滤,固体溶于 90 mL 二氯甲烷中,所得二氯甲烷溶液用 50 mL 10%碳酸钾和 50 mL 饱和食盐水各洗涤一次,无水硫酸镁干燥,减压蒸出溶剂。滤液浓缩至干,所得固体也溶于二氯甲烷中,用同样的方法洗涤和干燥回收有机物。合并有机物,硅胶柱层析,洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯(3 ∶1),得到5-溴-1-甲基苯并咪唑 6. 5g,收率 87%。
结果与讨论
化合物N-甲基-2-硝基-4-溴苯胺合成路线的探讨
据文献报道[1],化合物N-甲基-2-硝基-4-溴苯胺的合成以 N-甲基-2-硝基苯胺和 NBS 为原料,无水乙酸为溶剂,加热回流 7 h,然后倒入水中析出固体。试验结果未得到产物,薄层检测没有反应(展开剂:二氯甲烷)。尝试用滴加液溴的办法直接溴代,室温就可以反应,反应后期出现大量橙色固体,薄层检测原料斑点消失。通过抽滤得到固体,用碳酸钠水溶液洗涤除去固体中存在的溴化氢和少量的溴,再用水洗涤到中性。抽滤得到的滤液再滴加 10mL 液溴的乙酸溶液,室温搅拌一段时间未出现沉淀,加热到 50℃搅拌一段时间也未现沉淀,说明滤液中原料已经反应完全。考虑到液溴有少量挥发,所以 N-甲基-2-硝基苯胺和无水液溴的摩尔比为 1. 0∶1. 1,反应温度在 25℃,这样既可以使得 N-甲基-2-硝基苯胺反应比较完全,又防止二溴代产物的生成。
还原剂的选择和化合物N-甲基-2-氨基-4-溴苯胺还原条件的探讨
硝基化合物还原成胺,常用的方法有:金属加酸还原法,催化氢化法,硫化物还原法。对于金属加酸还原法,当芳环上有吸电子基时,还原较易,还原温度较低;当芳环上有推电子基时,则反应温度要求较高。连二亚硫酸钠将硝基还原成氨基的同时,本身氧化成硫酸氢钠,为了能在较短的时问内获得较高的转化率,反应一段时间后加入碳酸氢钠水溶液,中和生成的硫酸氢钠,从而有利于还原反应的进行。连二亚硫酸钠一般高温易分解还原反应通常在室温条件下进行,为了防止连二亚硫酸钠被空气氧化,反应瓶采用氩气保护的办法。从还原反应机理考虑,连二亚硫酸钠是一种单电子供体,每分子连二亚硫酸钠提供 2 个电子,而 1 个硝基还原为氨基需接受 6 个电子,所以采用 3 倍摩尔比的连二亚硫酸钠正好满足 1 个硝基的还原,为了还原反应完全,实验中连二亚硫酸钠是过量的。连二亚硫酸钠在很多情况下能专一性还原硝基,不会影响其他不饱和基团硝基苯用连二亚硫酸钠还原,需钒催化剂存在时方能进行,可见氨邻位的硝基易受连二亚硫酸钠还原,是一种特殊性。由于连二亚硫酸钠价格特别便宜,对起始物的结构要求也相对简单,产物容易纯化,产率较高,所以采用连二亚硫酸钠作还原剂。
参考文献
[1] WO2003/99776 A1, ;