背景技术
盐酸沙格雷酯（sarpogrelate hydrochloride,安步乐克，SARP)，结构式如下，是曰 本三菱制药公司上市的5-羟色胺（5—HT》受体阻滞剂，安步乐克片剂2001年在中国上市； 本品可以特异性地与5—HT:受体结合，适用于伴有溃疡、疼痛及冷感的慢性血栓闭塞性脉管 炎等缺血症状的改善。2-[2-(3-甲氧基苯基）乙基]苯酚(I)是合成盐酸沙格雷酯的重要中间体.
根据文献报道，合成路线主要有两条：
1. Journal of Medicinal Chemistry 27(2)， 645-649; 1984 报道的路线： 以3-甲氧基苄氯为原料，制成格氏试剂后与水杨醛反应得醇，再在DMF中脱水成烯，最后 经催化氢化得到2-[2-(3-甲氧基苯基）乙基]苯酚(I)。
该路线存在以下缺点：
(1) 原料不易得；
(2) 由于水杨醛酚羟基的存在，使其与格氏试剂反应收率低；
(3) 格氏反应无水要求高，无水乙醚做溶剂，易燃易爆，不适合工业化生产；
(4) 反应步骤长，总收率低。
2.Journal of Medicinal Chemistry 49(22)， 6607-6613; 2006 报道的路线： 以3-甲氧基苄氯为原料，与三苯基瞵反应制成Wittig试剂，再与水杨醛发生Wittig反 应，最后经催化氢化得到2-[2-(3-甲氧基苯基）乙基]苯酚(I)。
该路线存在以下缺点： (1)原料不易得；(2) 使用昂贵的三苯基膦制取Wittig试剂，Wittig反应无水要求高，且反应后处理需 要柱层析分离，操作繁琐，不适合工业化生产；(3) 收率低。
发明内容
本发明的目的是针对以上路线的不足，提供一条制备2-[2-(3-甲氧苯基）乙基]苯酚的新 方法，本发明的合成路线如下：
本发明以价格低廉的水杨醛为原料，经过苄基保护、还原、氯代、Arbuzov反应、 Wittig-Horner反应、催化氢化得到2-[2-(3-甲氧基苯基）乙基〕苯酚（I)，六步总收率高达 62.5%，反应条件温和，后处理简单，无需柱层析等繁琐操作，适合工业化生产。 本发明的合成步骤：
(1) 水杨醛(II)与氯化苄反应生成2-苄氧基苯甲醛(III); 该反应在碱性条件下保护酚羟基成醚，所用的碱包括碳酸钾、氧化钾、氢氧化钾、C1〜C4的醇钠、碳酸铯；所用的溶剂包括丙酮、C1〜C4的醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈、DMF、 二 氯甲烷。
(2) 2-节氧基苯甲醛（in)用硼氢化钠或硼氢化钾还原得到2-苄氧基苯甲醇（IV);该还原反应可用硼氢化钠或硼氢化钾实现，溶剂为C1〜C6的醇、水，反应温度为0〜 90℃;也可以用氢化铝锂，溶剂为乙醚、四氢呋喃，反应温度为0〜60℃。
(3) 2-苄氧基苯甲醇（IV)与三氯化磷反应生成2-苄氧基苄氯(V); 氯化试剂包括三氯化磷、三氯氧磷、四氯化碳、四氯化硅、四氯化锡、四氯化钛、三甲基氯硅烷、五氯化磷、氯化亚砜；也可以将2-苄氧基苯甲醇（IV)制成2-苄氧基苄溴，溴化试 剂包括溴、氢溴酸、三溴化硼、三溴化磷、四溴化碳、四丁基溴化铵、N-溴代丁二酰亚胺、 溴化亚砜；所用的溶剂包括甲苯、苯、正己烷、环己烷、石油醚、乙酸乙酯、丙酮、乙醚、 1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲垸、三氯甲烷、乙腈、DMF;反应温度为0〜130℃。
(4) 2-节氧基节氯(V)与亚磷酸三乙酯进行Arbuzov反应得到[[2-(苄氧基)苯基]甲基] 膦酸二乙酯(VI);
亚磷酸三乙酯也可以用含有C1〜C10的直链或支链的亚磷酸三烷基酯替代，亚磷酸三乙 酯与2-苄氧基苄氯或2-苄氧基苄溴的摩尔比为（0. 8〜1. 8) :1，反应时间为0〜24小时，反应 温度0〜20℃， 2-节氧基节氯或2-节氧基苄溴的苄氧基的苯环上也可以有以下取代基：Cl〜 C4的烷基、C1〜C4的垸氧基、硝基、卤素、氰基。
(5) [[2-(苄氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯(VI)与间甲氧基苯甲醛进行WiMig-Horner反 应生成1-苄氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基）乙烯基]苯(VII);间甲氧基苯甲醛与[[2-(苄氧基)苯基]甲基:膦酸二乙酯(VI)的摩尔比为（0. 8〜1. 8) : 1 ， 反应温度为0〜13(TC,反应时间为0〜48小时；该反应在碱性条件下进行，所用的碱包括Cl〜 C8的醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基钠、丁基锂、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳 酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯；所用的溶剂包括C1〜C6的醇、二氯甲垸、三氯甲垸、 乙醚、水、乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲苯、DMF，过量的间甲氧基苯甲醛用饱和亚硫酸氢钠溶 液洗涤除去，所得产物1-苄氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基）乙烯基]苯(VII)用C1〜C6的醇、二 氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯重结晶。
(6) 1-节氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基）乙烯基]苯(VII)经催化氢化生成2-[2-(3-甲氧基苯基）乙基]苯酚（I)。
催化剂选自钯碳.氢氧化钯、Raney镍，所用的溶剂选自水、C1〜C8的醇、乙酸、乙酸 乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、DMF，反应温度0〜130℃。
本发明公开的化合物合成路线中还涉及到两个新的中间体化合物：[[2-(苄氧基)苯基] 甲基]膦酸二乙酯(VI)和l-苄氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基）乙烯基]苯(VII)。
具体实施方式
反应瓶内加入无水丙酮100ml，水杨醛（II)12.2g，氯化苄13.2g，碳酸钾15. 3g，搅拌， 加热回流2h，过滤，滤液减压浓縮，加入乙酸乙酯50ml和水30ml，有机层用无水硫酸钠干 燥，过滤，浓縮后固化，乙醇重结晶得白色针状晶体19.4g，收率91.5%，mp45〜46℃。