2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚的合成

2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯酚是盐酸沙格雷酯的中间体，盐酸沙格雷酯又名安步乐克，安步乐克（Anplag）片剂2001 年在中国上市，用于治疗慢性动脉闭塞症，属抗血栓药物。用人、家兔及大鼠血小板在体外试验表明，沙格雷酯可抑制胶原、ADP 及肾上腺素引起的凝集反应，还可抑制5-羟色胺引起的血小板凝集反应及血小板内游离钙离子升高。

合成方法

一种2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯酚的合成方法，包括如下步骤：

（1）、首先将间甲氧基溴苄和亚磷酸三乙酯按1 ：1—1.2的摩尔比加入到反应容器中搅拌，在140℃下反应7—8小时，反应完全后减压蒸馏，得到3-甲氧基苯基磷酸二乙酯；

（2）、首先把水杨醛和N,N-二异丙基乙胺投入到反应容器中搅拌，然后搅拌下加入二氯甲烷，搅拌溶解，降温到0℃，滴加氯甲基甲醚，滴加完后在25℃下搅拌反应2小时，然后反应液经洗涤、有机层干燥、过滤、减压浓缩得油状物，即2,2-二甲氧基苯甲醛；上述的水杨醛、N,N-二异丙基乙胺和氯甲基甲醚的摩尔比为1 ：1—1.2 ：2—2.2；

（3）、把步骤（1）得到的3-甲氧基苯基磷酸二乙酯和干燥二甲基甲酰胺 加入到反应容器中,然后搅拌下加入18-冠醚-6和甲醇钠，在室温下搅拌5min，再降温到0℃，在0℃下滴加步骤（2）得到的2-二甲氧基苯甲醛和干燥二甲基甲酰胺的溶液，滴加完后在室温下反应1小时，120℃下反应5小时，最后反应液加水淬灭反应、静置分层、萃取，有机层减压浓缩，浓缩液中加入二氯甲烷，搅拌滴加乙酰肼三甲基氯化铵和乙酸，室温下搅拌2小时，加水淬灭，静置分层、有机层洗涤、干燥、减压蒸馏得油状物，即1-（2,2-二甲氧基苯基）-2-（3-甲氧基苯基）-乙烯；上述的3-甲氧基苯基磷酸二乙酯、2-二甲氧基苯甲醛、18-冠醚-6、甲醇钠、乙酰肼三甲基氯化铵和乙酸的质量比为1 ：0.6—0.7 ：0.2—0.4 ：0.4—0.5 ：0.3—0.5 ：1.3—1.5；

（4）、将步骤（3）制备的1-（2,2-二甲氧基苯基）-2-（3-甲氧基苯基）-乙烯连同甲醇加入到反应容器中，然后在搅拌下加入4-甲基苯磺酸吡啶鎓盐，加热回流直到反应完全，然后反应液经减压浓缩、洗涤、萃取，得到的有机层再经洗涤、干燥、重结晶，得1-（2-苯酚）-2-（3-甲氧基苯基）-乙烯；上述的1-（2,2-二甲氧基苯基）-2-（3-甲氧基苯基）-乙烯和4-甲基苯磺酸吡啶鎓盐的质量比为1 ：9—10；

（5）、将步骤（4）制备的1-（2-苯酚）-2-（3-甲氧基苯基）-乙烯连同甲苯、三乙胺和醋酸酐按1 ：7.5—8 ：0.4—0.5 ：0.45—0.45的质量比加入到反应容器中搅拌，加热升温，使温度在60—65℃搅拌反应，反应完毕，冷却，降温至20-25℃，滴加精制水，分层，甲苯层洗涤、干燥、过滤、滤液减压浓缩，得微黄色油状物，即1-（2-乙酰氧基苯基）-2-（3-甲氧基苯基）-乙烯；

（6）、将步骤（5）制备的1-（2-乙酰氧基苯基）-2-（3-甲氧基苯基）-乙烯连同甲醇按1 ：3.9-4的质量比加入到密闭高压釜中，用氢气置换，将压力调至0.3MPa，开始搅拌，加热升温，控制内温在25-40℃反应，反应完成后，反应液冷却降温，使内温在25-30℃，卸压拆釜，反应液过滤、洗涤、减压浓缩得淡黄色油状物，即1-（2-乙酰氧基苯基）-2-（3-甲氧基苯基）-乙烷；

（7）、将将步骤（6）制备的1-（2-乙酰氧基苯基）-2-（3-甲氧基苯基）-乙烷连同甲醇加入到反应容器中搅拌，保持温度在25-35℃向其中滴加精制水，随后保持同样的温度向其中滴加氢氧化钠精制水溶液，滴毕，加热升温保持4土2℃搅拌反应2小时，反应结束，降温使温度在20-25℃，向其中加入甲苯，加毕后保温20-30℃向其中滴加浓盐酸，上层液洗涤、干燥、过滤，滤液洗涤、浓缩,得橙黄油状物，即2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯酚；上述的1-（2-乙酰氧基苯基）-2-（3-甲氧基苯基）-乙烷、甲醇、精制水、NaOH精制水溶液、甲苯和浓盐酸的质量比为1 ：1.75—1.8 ：3.5—4 ：1—1.1 ：1.7—1.8 ：0.75—0.8。

所述的步骤（2）中洗涤的具体步骤是先盐水洗涤3次，0.1mol/L盐酸再洗涤3次；所述的步骤（3）中洗涤的具体步骤是先盐水洗涤3次，，碳酸钠水溶液再洗涤3次；所述的步骤（4）中反应液减压浓缩后采用盐水洗涤，步骤（4）中有机层采用水洗涤；所述的步骤（5）中甲苯层用小苏打溶液和氯化钠溶液洗涤；所述的步骤（6）中反应液用甲醇洗涤；所述的步骤（7）中上层液用5%NaHCO3 、NaCl精制水溶液洗涤，滤液用甲苯洗涤。

本发明的优点：

本发明制备的2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯酚质量好，收率高。

参考文献

CN104496769A