基本描述
3-(9H-咔唑-9-基)苯硼酸的CAS号是864377-33-3，分子式是C18H14BNO2以及分子量是287.12。沸点是472.6±51.0°C(Predicted)，密度是1.20以及酸度系数为(pKa)8.30±0.10(Predicted)。3-(9H-咔唑-9-基)苯硼酸具有低廉的成本、简单的制备工艺等优点，引起了广泛关注[1]。此外，3-(9H-咔唑-9-基)苯硼酸在精细化工领域扮演着重要中间体的角色[2]。
图1 3-(9H-咔唑-9-基)苯硼酸的结构式。
合成
图2 3-(9H-咔唑-9-基)苯硼酸的合成路线[3]。
步骤1：将9h -咔唑(60 g, 350.8 mmol)、1-溴-3-碘苯(202 g, 717.6 mmol)、CuI (33.4 g, 175.4 mmol)、乙二胺(23 mL, 350.8 mmol)、K3PO4 (152.1 g, 717.6 mmol)和甲苯400 mL置于1 L圆底烧瓶中混合后，回流搅拌23小时。反应完成后，将混合物冷却至室温;DCM和H2O提取;DCM层用MgSO4烘干。然后，DCM层减压浓缩，硅胶柱过滤。然后，减压浓缩得到的溶剂。化合物C-5-1 (68 g, 61%)。
步骤2：将上步得到的化合物 (10 g, 31.0 mmol)和THF 150 mL混合在500 mL圆底烧瓶中，冷却至-78℃。然后，在混合物中加入2.5 M正丁基锂(14.8 mL, 37.2 mmol)， 1小时后，加入硼酸异丙酯(10.73 mL, 46.5 mmol)。18小时后，用EA和H2O提取混合物，并用MgSO4烘干EA层。然后，浓缩EA得到目标化合物3-(9H-咔唑-9-基)苯硼酸(6.42 g, 68%)。
图3 3-(9H-咔唑-9-基)苯硼酸的合成路线[4]。
步骤：化合物2-1的制备，将咔唑(25 g, 149.5 mmol)、1,3-二溴苯(57 mL, 448.5 mmol)、CuI (14.2 g, 74.7 mmol)、乙二胺(5 mL, 74.7 mmol)和K3PO4 (95 g, 448.5 mmol)溶于甲苯(450 mL)中，在120℃回流下填充24小时。反应结束后，用EA萃取反应混合物，得到的有机层用无水MgSO4干燥除去剩余水分，减压蒸馏除去溶剂，通过色谱柱过滤。产量:(42 g, 85%)。
步骤2：化合物2-2的制备，将化合物2-1 (42 g, 130.3 mmol)溶于THF (500 mL)中，冷却至78℃。10分钟后，缓慢加入n-BuLi (67 mL, 169.4 mmol, 2.5 M in hexane)，搅拌反应混合物1小时。然后缓慢加入B(OMe)3 (23 mL, 208.5 mmol)，搅拌反应混合物24小时。反应结束后，加入1M HCl，反应混合物用EA萃取，得到的有机层用无水MgSO4干燥除去剩余水分，减压蒸馏除去溶剂，MC/正己烷再结晶得到目标产物3-(9H-咔唑-9-基)苯硼酸。产率:(25 g, 67%)。
应用
3-(9H-咔唑-9-基)苯硼酸是一种重要的医药中间体以及靶向配体，可作为甾族化合物、磺胺类、抗组胺类及螺环酰胺类等药物的合成原料[5]。3-(9H-咔唑-9-基)苯硼酸中的硼酸基团具有平面三角的几何结构。与大多数羧酸不同的是，硼酸不是质子供体，而是一种弱的路易斯酸，这是由于硼的中心有一个空的p轨道。硼酸基团能够与路易斯碱（如氟化物或氢氧根阴离子）或供电子中心（如氮或氧）形成复合物[6-8]。很多具有生物学意义的物质具有1,2-二醇（或 1,3-二醇）结构，如糖类、三磷酸腺苷（ATP）、糖蛋白、多巴胺、多酚等，可以和苯硼酸形成苯硼酸酯，并且与苯硼酸结合常数更高的 1,2-二醇（或 1,3-二醇）能够竞争性的取代与苯硼酸结合常数较低的 1,2-二醇（或 1,3-二醇），生成新的更加稳定的苯硼酸酯。而且苯硼酸具有低毒性、低免疫原性、价格低廉等优点，因此这显著拓宽了苯硼酸在生物学上的适用性，有越来越多的研究将苯硼酸引入到药物传递系统中[9-10]。
唾液酸是一种阴离子单糖，通常存在于与肿瘤相关的碳水化合物类抗原（包括那些临床上作为肿瘤标志物抗原）中。因为细胞膜表面唾液酸的过表达与各种癌症的恶性表型和转移表型相关，所以唾液酸是诊断和治疗方法中重要的分子靶点[11]。3-(9H-咔唑-9-基)苯硼酸对肿瘤细胞表面过表达的唾液酸具有选择性识别能力，所以它也可以用于识别和靶向肿瘤细胞。在肿瘤组织的弱酸性条件下，只有3-(9H-咔唑-9-基)苯硼酸与唾液酸才能形成稳定的硼酸酯，其他糖类所形成的硼酸酯并不稳定[12-13]。因此以3-(9H-咔唑-9-基)苯硼酸作为靶向配体的策略能够促进纳米药物传递系统在肿瘤组织的富集[14]。基于此，已经有多种以3-(9H-咔唑-9-基)苯硼酸作为靶向配体的传递系统被开发用于递送抗肿瘤药物。
参考文献
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