背景及概述
吡唑类 （ pyrazole ） 杂环化合物是一类包含1 ， 2- 二氮的五元芳杂环的重要医药中间体，很多包含此类结构的化合物都显示出抗真菌、 抗病毒、抗肿瘤、杀虫等多种多样生物活性；该类中间体一直是药物学家关注的热点。 而环丙基是一个重要的药效基团，很多药物由于环丙基的引入而药效增强，如环丙沙星等。研究发现， 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4-甲醛是合成一些吡唑稠合环以及包含 4- 吡唑醛的活性先导物质的关键中间体。例如，四氢四唑并 [1 ， 5-a] 吡嗪化合物，该类化合物可抑制类维生素 A 相关的孤儿受体 ROR-γ （ Retinoid-related orphan recep-torγ ）， 用于治疗受 RORγ 调节的类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、溃疡性结肠炎、哮喘、自身免疫性肝炎或 1 型和 2 型糖尿病的医学病症。 辉瑞制药在PCT 专利 中公开了原肌球蛋白相关激酶 Trks （ Tropomyosin-re-lated kinases ），该类激酶通过神经营养因子激活，在疼痛感及肿瘤细胞生长和存活信号中起重作用，抑制 Trks 激酶可能为诸如疼痛和癌症等病症提供靶向治疗[1] 。咪唑并[4 ， 5-b] 吡啶类，是一种双 FLT3 / 极光激酶 （ FLT3/Aurora Kinase ） 抑制剂 , 用于治疗急性髓细胞性白血病。1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲醛是合成上述活性先导物质的关键中间体，目前还没有文献直接公开该化合物的制备。
制备
路莹莹等 [2] 公开了1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲醛的合成方法，以氰基乙酸乙酯为起始原料，通过用原甲酸酯进行 α- 甲酰化、 与水合肼缩合后形成吡唑环、重氮化脱除氨基、还原酯键得到醇，最后经MnO 2 氧化得到相应的醛，共五步反应得到目标化合物 1H- 吡唑 -4- 甲醛（ 1 ）。 然而该方法不仅路线比较长， 还用到了锂铝氢等较为昂贵的试剂；此外，重氮化反应也需要小心操作。本文以环丙基甲基酮和二甲氧基 -N,N- 二甲基甲胺为起始原料， 依次通过羟醛缩合、与肼缩合成环、 选择性甲基化反应和 Vilsmeier-Hack 反应得到目标产物 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲醛，总收率高达 48.0%。一般来说，对吡唑进行烷基化反应，都会有异构体生成。然而，我们发现， 1H- 吡唑的烷基化反应，只有一个主要产物生成，而没有异构体生成，分离收率较高，具有非常高的选择性。 这可能是由于当吡唑氮原子的邻位有大的取代基时，由于空间位置的作用邻位取代会非常困难，因而生成的产物主要以间位为主，从而反应具有很高的选择性。其合成反应式如下图：
图1 1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛的合成反应式
实验操作：
3- （二甲基氨基） 丙 -2-烯 -1- 酮的制备
将乙醛（ 28.57 g ， 34 mmol ）和二甲氧基 -N ， N- 二甲基甲胺 （ DMF-DMA ， 60.71 g ，510 mmol ）置于250ml圆底烧瓶中，于室温下搅拌 2 h ，再将混合物加热至 120 ℃ 搅拌 1 天。 将反应溶液真空浓缩至干， 将残余物用二氯甲烷萃取后，用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。 减压旋转蒸发去除二氯甲烷后，将得到的粗品用冷的己烷洗涤并干燥得到目标化合物 3- （二甲基氨基） 丙 -2-烯 -1- 酮（ 40.07 g ， 85% ）。
1H- 吡唑的制备
在冰浴中，向化合物3- （二甲基氨基） 丙 -2-烯 -1- 酮（ 5.00 g ， 3.6 mmol ）的甲醇 （ 30 mL ） 溶液中加入 NH 2 NH 2 · 2HCl 的水溶液（ 4.15 g ， 4.0 mmol ，溶于 30 mL 水中）。 将得到的混合物加热回流 2 h ， 冷却至室温， 然后用无水NaHCO 3 中和。 旋转蒸发去除甲醇后，剩余物用二氯甲烷萃取 （ 30 mL × 3 ） 后，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。 除去有机溶剂，得到目标化合物1H- 吡唑（ 3.11 g ， 80% ） .
1- 甲基 -1H- 吡唑的制备
将硫酸二甲酯（ 7.8 g ， 61.7 mmol ）置于250ml圆底烧瓶中，于室温下逐滴加入到上述制备得到化合物3 （ 3.3 g ， 30.8 mmol ），加料完毕后将混合物加热至135 ℃ 继续反应 4 h 。 将反应液冷却至室温，加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取并无水硫酸钠干燥。 旋转蒸发除去有机溶剂后，将所得粗产物通过柱层析纯化 （用 EtOAc ： PE = 1 ∶15 洗脱），得到化合物1- 甲基 -1H- 吡唑（ 3.26 g ， 86％ ）。
1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲醛的制备
在冰水 浴中将 三氯氧 磷 POCl 3 （ 10.0 g ，65 mmol ）滴加至 DMF （ 5.36 g ， 7.32 mmol ），将该混合物在室温下搅拌 2 h 。 向混合物中加入 20 mL二氯乙烷，在冰水浴中逐滴加入化合物 4 （ 4.43 g ，36 mmol ）的 15 mL 二氯乙烷溶液。 加料完毕后，混合物升温至室温，并继续加热至回流温度下搅拌反应过夜。 混合物冷却至室温，缓慢加入乙酸钠（ 16.3 g ， 0.2 mol ）的 50 mL 水溶液。 所得的混合物再次回流 1 h ，随后冷却至室温。 混合物在分液漏斗中分层，收集有机层；水层用乙醚萃取。 合并有机层用无水硫酸镁干燥，真空浓缩后得到粗产品。 粗品通过硅胶柱层析纯化（用 EtOAc ： PE =1 ∶ 5 洗脱），得到目标化合物1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲醛 （ 4.43 g ， 80％ ）。
结论
本文发展了一条以乙醛和二甲氧基 -N ， N- 二甲基甲胺为起始原料， 依次通过羟醛缩合 、 与肼缩合成环 、选择性甲基化反应 和Vilsmeier-Hack 反应得到目标产物 1-甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲醛，总收率高达48.0% 。 该方法为 1- 甲基 -1H- 吡唑类衍生物的合成提供了一条新的选择。
参考文献
[1]WO2012137089A1
[2]路莹莹， 崔香娟， 吴勇， 等 . 1H- 吡唑 -4- 甲醛的合成 [J].化学试剂， 2011 ， 33 （ 7 ）： 657-659.