背景及概述
2-氨基吡啶-4-甲醇（1）是抗抑郁药米氮平的中间体。此外，以2-氨基吡啶-4-甲醇及其衍生物为有效成分的NO合成酶抑制剂能抑制NO合成过多介导的免疫损伤，在治疗败血症休克、慢性类风湿关节炎，糖尿病等疾病方面有重要应用。2-氨基吡啶-4-甲醇常温下是一种粘稠的淡黄色液体, 密度 1.5 左右, 有一种特殊糊香味。溶于水及有机溶剂, 易溶于氯仿和二氯甲烷等。近年来, 2-氨基吡啶-4-甲醇还作为氨基甲酸酯类杀鼠剂灭鼠安的中间体而被应用 。在目前国内尚无生产的情况下, 我们努力寻找一种操作稳定、收率高、价格便宜的 2-氨基吡啶-4-甲醇的合成方法就很有必要。
制备
参考文献 [1] 用4-吡啶甲醇与NaNH2 在吡啶的2-位上进行Chichibabin氨基化反应生成2-氨基吡啶-4-甲醇，但同时有少量2-氨基吡啶-5-甲醇生成，不易分离纯化。也有将2-氨基烟酸用LiAlH 4 还原，或经酯化后还原得到2-氨基吡啶-4-甲醇。文献 [1] 用2-氨基-4-甲基吡啶经保护氨基、强碱作用下去质子，再用硼酸三甲酯、H2O2 处理，水解得到2-氨基吡啶-4-甲醇；或经保护氨基、甲基氧化、水解和还原得到2-氨基吡啶-4-甲醇，但反应条件都较苛刻，步骤长。
本研究参考相关文献 [1] ，用2-氨基烟酸经酯化后用KBH4 -LiCl还原得到2-氨基吡啶-4-甲醇，并进行了工艺改进。制备2-氨基烟酸乙酯时，用乙醚沉淀，分离出的盐酸盐后，再经碳酸钠水溶液碱化后萃取，实际收率仅45％，现改为直接蒸干反应溶剂，通入氨气碱化，收率81％。制备2-氨基吡啶-4-甲醇时，用THF-甲醇代替甲醇作为溶剂，减少了硼氢化钾的用量，革除了分批加料的操作。改进后的2-氨基吡啶-4-甲醇总收率为68.5％。2-氨基吡啶-4-甲醇的合成反应式如下图：
图1 2-氨基吡啶-4-甲醇的合成反应式
实验操作：
方法一、
2-氨基烟酸乙酯
2-氨基烟酸(4g，0.029mol)和无水乙醇(60ml)于冰浴搅拌下缓慢滴入氯化亚砜(3ml)，1h内滴完。滴毕缓慢升温至50℃反应1h，反应液澄清后继续升温至回流反应4h，减压蒸除过量的乙醇和氯化亚砜，剩余物40℃减压干燥，得到白色固体盐酸盐。加入氯仿(40ml)，冰水浴冷却，控温5℃剧烈搅拌通入氨气20～30min，得白色糊状物，抽滤，滤饼用氯仿(5ml×3)洗涤，滤液与洗液合并，减压浓缩，剩余白色固体用乙醚重结晶，得无色片状晶体2-氨基烟酸乙酯。
2-氨基吡啶-4-甲醇
100ml三颈瓶中加入2(1.66g，0.01mol)、KBH 4 (1.35g，0.025mol)、LiCl(1.27g，0.03mol)和THF(40ml)，搅拌，悬浮液加热至回流，2h内缓慢滴入甲醇(8ml)，滴毕继续回流反应4h，TLC检测至2完全消失[展开剂：二氯甲烷-甲醇(15∶1)，1 R f ＝0.3，2 R f ＝0.76]。反应液冷却至室温，加水(20ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余淡黄色油状物用乙醚重结晶，得白色针状晶体2-氨基吡啶-4-甲醇。
方法二、
取2-氨基烟酸乙酯77.2g 及10％氢氧化钠水溶液300ml 混合，搅拌回流10h，冷却后加入300ml 氯仿，振摇，分层，水层用氯仿萃取（150ml×4），合并氯仿层，干燥，蒸馏回收氯仿后，收集110～112℃／15mmHg 馏分（Ⅰ）37.9g，收率68.0％，为微黄色油状液体2-氨基吡啶-4-甲醇。
方法三、
取2-氨基烟酸乙酯18.8g，加入50ml 水、50ml 乙醇及5ml 浓硫酸配成的混合物中，加热回流30min，冷却，冰水冷却下，用1N 氢氧化钠中和至中性，减压蒸馏，蒸出乙醇，冷却后，用氯仿萃取（100ml×2），无水硫酸镁干燥后，蒸去氯仿，残余物减压蒸馏，收集馏分。
参考文献
[1] Selwood; Brummell; Budworth; Burtin; Campbell; Chana; Charles; Fernandez; Glen; Goggin; Hobbs; Kling; Liu; Madge; Meillerais; Powell; Reynolds; Spacey; Stables; Tatlock; Wheeler; Wishart; Woo Journal of Medicinal Chemistry, 2001 , vol. 44, # 1 p. 78 - 93