简介
4-溴-3-甲氧基苯甲酸是一种重要的精细有机化工产品,广泛应用于医药、农药、香料、石油化工等领域,并且随着科学技术的发展,在合成药物、液晶等领域发挥着越来越重要的作用[1-2]。有趣的是，以4-溴-3-甲氧基苯甲酸为原料合成的化类似物物作为新型ALS抑制剂类除草剂，具有高效、低毒、低残留高选择性等特点[3]。
图1 4-溴-3-甲氧基苯甲酸的结构式。
合成
图2 4-溴-3-甲氧基苯甲酸的合成路线[4]。
在-78℃下，依次向t-BuOK（1.34 g，12 mmol，4当量）在无水THF（30 mL）中的溶液中滴加n-BuLi（1.6 M在己烷中，7.5 mL，12 mmol，4当量的溶液），然后滴加3-甲氧基苯甲酸（0.46 g，3 mmol，1当量的溶液。让温度从-78℃升高至-50℃2小时，然后在-50℃下加入溶于无水THF（5mL）的亲电试剂（6当量）。在-50℃下额外搅拌1小时后，将反应混合物冷却至室温并水解（30mL蒸馏水）。水相用乙醚（2 x 30 mL）洗涤，用2 N HCl溶液酸化至pH 1-2，并用乙醚（3 x 30 mL）萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤，然后减压蒸发。所得酸通过硅胶色谱或重结晶纯化。使用的亲电试剂是二溴四氯乙烷。分离产率：45%（从环己烷/乙酸乙酯重结晶）。熔点是212-213摄氏度。得到白色固体4-溴-3-甲氧基苯甲酸。合成路线如图2所示。
图3 4-溴-3-甲氧基苯甲酸的合成路线[5]。
向搅拌的4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯（10.0g）在DMF（50mL）中的溶液中加入碳酸钾（17.9g）和碘甲烷（9.2mg）。将混合物在室温下搅拌2小时。加入乙酸乙酯，用水洗涤混合物。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠），在真空中除去溶剂，得到标题化合物，不用进一步纯化即可使用。产率10 g.1（400MHz，DMSO-d6）：δ[ppm]=3.82（s，3H），3.87（s，1H），7.41（dd，1H，7.47（d，1H），7.67（d、1H）。然后继续在含有4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯（11.2g）在THF（130mL）、甲醇（45mL）和水（45mL）中的溶液中加入1M的氢氧化锂水溶液（140mL）。将混合物在室温下搅拌1小时。在真空中除去溶剂。加入水并加入1N盐酸，冰浴冷却直至pH达到4。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物4-溴-3-甲氧基苯甲酸，该化合物不用进一步纯化即可使用。产率10.1 g 1（300MHz，DMSO-d6）：δ[ppm]=3.87（s，3H），7.42（dd，1H），7.50（d，1H，7.68（d，3H，13.21（br.s，1H）。合成路线如图3所示。
图4 4-溴-3-甲氧基苯甲酸的合成路线[6]。
将NaNO2（828 mg，12 mmol）、TMS Br（1.58 mL，12 mmol）和苄基三乙基溴化铵（218 mg，0.8 mmol）以0.MALE溶解于DMF（30 mL）中。C、 并加入4-氨基-3-甲氧基苯甲酸（20）（669mg，4mmol）。5将反应混合物搅拌2小时。用水稀释混合物并用EtOAc（3×15 mL）萃取。用水洗涤合并的有机层，然后用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并通过旋转蒸发浓缩。使用己烷/EtOAc（7:3）通过硅胶快速色谱纯化，得到675mg白色固体4-溴-3-甲氧基苯甲酸（73%产率）。13C NMR（125 MHz，丙酮-d6）δ167.0、157.0、134.2、132.3、123.9、117.6、113.6、56.8。合成路线如图4所示。
应用
在农药方面，4-溴-3-甲氧基苯甲酸可用于抑制谷物生斑，制造除草剂，也是非常有效的灭菌剂[7]。以4-溴-3-甲氧基苯甲酸、精胺为原料合成的水杨醛缩精胺席夫碱及其铜、镍、锌配合物可以较好地消灭红蜘蛛的生物活性[8]。4-溴-3-甲氧基苯甲酸作为磺胺药物及抗生素的增效剂,目前大量出口,因而也带动了对4-溴-3-甲氧基苯甲酸的需求。4-溴-3-甲氧基苯甲酸还可用于合成，4-溴-3-甲氧基苯甘氨酸、羟氨苄头孢霉素、人造天麻、杜鹃素等,也可用于合成治疗皮肤病和眼疾的药物[9]。在农药工业中，4-溴-3-甲氧基苯甲酸主要用作除草剂溴苯腈和羟敌草腈的合成,作为生产这些大吨位农药的关键中间体,对4-溴-3-甲氧基苯甲酸用量很大[10]。另外用对4-溴-3-甲氧基苯甲酸还可以合成杀虫剂、灭菌剂、真菌抑制剂等药物。
参考文献
[1] S.D.P. Baugh, K.B. Freeman, J.C. Pelletier, A.B. Reitz, R.W. Scott, D.G. Weaver, D.B. Whitman, Novel heteroaromatic compounds exhibiting antifungal activity and their method of use and preparation, Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc., USA . 2022, p. 774pp.
[2] R. Chen, Preparation of aminonordecane derivatives useful as BTK inhibitors for the treatment of cancer, Nanjing Gentai Pharmaceutical Technology Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2020, p. 65pp.; Chemical Indexing Equivalent to 172:347811 (WO).
[3] R. Chen, Preparation of aminonordecane derivatives useful as BTK inhibitors for the treatment of cancer, Nanjing Gentai Pharmaceutical Technology Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2020, p. 90pp.; Chemical Indexing Equivalent to 173:142854 (CN).
[4] R.L. Davie, H.J. Edwards, D.M. Evans, S.T. Hodgson, S.L. Marsh, A. Mazzacani, D.P. Rooker, M.J. Stocks, A.P. Cridland, E. Gancia, J.N. Hamblin, P.S. Hinchliffe, S. Levanto, T.A. Panchal, I.R. Miller, Amino carboxamides as enzyme inhibitors and their preparation, Kalvista Pharmaceuticals Limited, UK . 2021, p. 301pp.
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[6] M. Luzzio, B. Lucas, Preparation of substituted pyridazines as small molecule splicing modulator compounds for modulating splicing of mRNA, Skyhawk Therapeutics, Inc., USA . 2020, p. 530pp.
[7] M. Luzzio, B. Lucas, T. Wang, Triazine derivatives as compositions for modulating splicing and their preparation, Skyhawk Therapeutics, Inc., USA . 2022, p. 137pp.
[8] M. Luzzio, T. Wang, Process for the preparation of intermediates useful in the preparation of compounds that modulate splicing, Skyhawk Therapeutics, Inc., USA . 2022, p. 100pp.
[9] K. Ohba, Y. Niwa, T. Matsudaira, M. Hamada, R. Yamazaki, T. Ibuki, Preparation of sulfonamide or sulfinamide compound for inducing BRD4 protein degradation, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, Japan; Kabushiki Kaisha Yakult Honsha . 2021, p. 380pp.
[10] W. Yu, J.A. Kozlowski, D.J. Clausen, J. Liu, J. Fells, Preparation of macrocyclic compounds as inhibitors of histone deacetylase useful for the treatment or prevention of HIV infection, Merck Sharp & Dohme Corp., USA . 2020, p. 93pp.