简介
(±)-BOC-A-膦酰基甘氨酸三甲酯是一种重要的精细化工合成中间体,广泛应用于医药,食品,农药,饲料添加剂等领域[1-2]。随着人们生活水平的提高,食品,医药行业逐渐成为使用(±)-BOC-A-膦酰基甘氨酸三甲酯的领域,其市场需求量很大。食品工业是使用(±)-BOC-A-膦酰基甘氨酸三甲酯数量较大的产业[2]。
图1 (±)-BOC-A-膦酰基甘氨酸三甲酯的结构式。
合成
图2 (±)-BOC-A-膦酰基甘氨酸三甲酯的合成路线[3]。
步骤1：在300ml甲醇中加入66.52g（200mmol）2-N-Cbz-氨基-2-（二甲氧基磷酰基）-乙酸甲酯和2.13g Pd/C 10%（相应1mol%Pd），并在室温下在2巴氢气压力下搅拌24小时。从硅藻土中过滤出催化剂，然后从滤液中蒸发掉溶剂。得到的产品是淡黄色的油，离开时，变成蜡状固体。收率：39克，99%。1H-NMR（DMSO-d6）：4.01（d，1H），3.66-3.73（m，9H），2.4-2.5（s，br，2H）。31P-NMR（DMSO-d6）：23.6ppm。
步骤2：将39克（198毫摩尔，1当量）化合物1溶于1000毫升二氯甲烷中。然后加入56.178克（257毫摩尔，1.3当量）Boc2O和16.1毫升（198毫摩尔，1当量）吡啶。将混合物在室温下搅拌48小时。从旋转蒸发器中除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，并用5%柠檬酸溶液、饱和碳酸钠溶液和饱和盐水溶液洗涤。然后用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器中浓缩。剩余产物通过快速色谱法（硅胶，己烷/乙酸乙酯1∶5）纯化得到标题化合物(±)-BOC-A-膦酰基甘氨酸三甲酯。产率：43.5克（146毫摩尔，74%）。核磁数据如下：1H-NMR（CDCl3）：5.35（d，br，1H），4.88（dd，1H，3.80-3.86（m，9H），1.46（s，9H。31P-NMR（CDCl3）:20.1 ppm。合成路线如图2所示。
图3 (±)-BOC-A-膦酰基甘氨酸三甲酯的合成路线[4]。
步骤1：在配有回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下，在搅拌下将Cbz甲氧基甘氨酸甲酯35（5.98克，23.6毫摩尔）在甲苯（25毫升）中的悬浮液加热至70℃以溶解固体。加入三氯化磷（新鲜蒸馏）（1.96 mL，23.6 mmol），并在70℃下搅拌反应24小时。加入亚磷酸三甲酯（2.08 mL，23.6mmol），并将反应在70℃搅拌3小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在EtOAc（50 mL）中。用冰冷的饱和NaHCO3（3 x 10 mL）、水（10 mL）和盐水（25 mL）洗涤有机溶液，然后用无水MgSO4干燥。除去溶剂，用EtOAc/己烷重结晶残余物，得到7.03 g（90%）白色粉末(±)-BOC-A-膦酰基甘氨酸三甲酯。mp 78摄氏度。
步骤2：磷酸甘油酯36（2.00 g，6.04 mmol）和二碳酸二叔丁酯溶于Parr摇床氢化瓶中的甲醇（15 mL）中，并用N2脱气15分钟。加入碳载钯（10%，100 mg），在室温下在40 psi H2下振荡溶液3小时。浓缩溶剂并将残余物溶解在EtOAc（30mL）中。用饱和NaCO3（3 x 10 mL）、水（10 mL）和盐水（20 mL）洗涤有机溶液，然后在MgSO4上干燥。浓缩溶剂，通过加入己烷沉淀产物，得到1.55 g（86%）白色固体(±)-BOC-A-膦酰基甘氨酸三甲酯。
应用
(±)-BOC-A-膦酰基甘氨酸三甲酯添加于食品中可以增加食品中氨基酸的含量,提高营养成分;同时它还可用作调味品,配制清凉饮料,含醇饮料及糖精去苦剂;甘氨酸单独作为甜味品,可用于糖果和饼干的制作[5-6];同时(±)-BOC-A-膦酰基甘氨酸三甲酯可用作食品抗氧化剂及防腐剂,以延长食品保质期。因此其广泛应用于饮料,奶制品,罐头和腌制食品[7-8]。
此外，(±)-BOC-A-膦酰基甘氨酸三甲酯虽可作为食品添加剂,但国内尚无食品级甘氨酸的行业标准,所以一些饮料厂只能从国外进口,而国内又有大量的符合国外食品级标准的(±)-BOC-A-膦酰基甘氨酸三甲酯出口。故应迅速制定食品级(±)-BOC-A-膦酰基甘氨酸三甲酯的行业标准,建立若干个有一定规模,一定生产实力的生产基地,这样不仅能扩大国内(±)-BOC-A-膦酰基甘氨酸三甲酯的应用领域,而且也可增强我国(±)-BOC-A-膦酰基甘氨酸三甲酯的工业竞争力。
参考文献
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[3] S. Chen, J. Yan, Z. Wang, Z. Ding, Polycyclic compounds as LSD1 inhibitors and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of lung cancer, Sichuan Huiyu Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 209pp.
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