背景技术
磷酸西他列汀(sitagliptin)是FDA批准上市的第I个二肽基肽酶-1V(DPP-1V)抑制剂,用于治疗2型糖尿病,(3R) -N-叔丁氧羰基-3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)丁·酸或其甲酯、乙酯是磷酸西他列汀的关键中间体。Kim等人发表了西他列汀的代合成路线[J. Med. Chem. 2005,48(1) :141.],该方法通过手性原料来诱导出手性a-氨基酸,后重氮化反应产生β-氨基酸来构筑手性中心。这种方法有很大的局限性,它反应既繁琐,而且产品局限在研究部门的克量级上。
磷酸西他列汀是一款用于治疗2型糖尿病疾病的药品,很多患者在服用之后是能够促进身体中胰岛素的分泌,起到控制血糖的作用,同时还可以防止糖尿病的反复发作。有的患者在服用之后可以促进全身细胞和血液新陈代谢的速度,排出沉积的毒素和废弃物,也能够改善身体出现的亚健康症状。在服用过程中,对于这款药品过敏的消费者来说,是不可以服用的,会发生恶心、呕吐以及头晕目眩的症状,严重的患者还会导致身体中毒以及休克的症状发生,所以在服用期间建议消费者一定要先仔细的阅读。说明书之后再进行服用,而且服用期间也可以定期的去医院进行检查,时刻关注自身的身体健康。
制备方法
1)氨基保护
在装有磁力搅拌器,温度计的三口烧瓶中加入L-天冬氨酸20g,甲醇200ml,冷却滴加5ml氯化亚砜,滴加完室温搅拌5h,减压浓缩脱溶剂得到固体4-L-天冬氨酸甲酯盐酸盐 40g ;
在装有磁力搅拌器,温度计的三口烧瓶中加入4-L-天冬氨酸甲酯盐酸盐20g,碳酸氢钠20g,溶于水和1,4- 二氧六环中,溶清后加入BOC酸酐,搅拌过夜,抽滤,母液加水2L,用盐酸调节pH。然后用乙酸乙酯萃取3次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩脱溶剂得到淡黄色油状液体N-叔丁氧羰基-4-L-天冬氨酸甲酯31g ;
2)酯化
将30g N-叔丁氧羰基-4-L-天冬氨酸甲酯溶于乙酸乙酯中,再加N-羟基丁二酰亚胺29g,搅拌滴加30g EDCI,溶于100ml乙酸乙酯,搅拌,抽滤,母液洗涤两次,有机相无水硫酸钠干燥,减压浓缩脱溶剂,得淡黄色油状液体(3S) -N-叔丁氧羰基-3-氨基-4- 丁二酰亚胺氧基丁酸甲酯39g;
3)还原和碘代
还原:取1. 4g硼氢化钠溶于100mlTHF,滴加到20g(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯和50ml THF中,有大量气泡生成,温度升高至30°C,滴毕,点板,反应完全,乙酸乙酯萃取2次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩脱溶剂得5. 5g ;
碘代:9. 8g三苯基磷溶于70ml 二氯甲烷,溶清后加入1g咪唑,加2g碘,温度上升至34摄氏,反应20min后,慢慢加入3. 8g上述得到的淡黄色油状液体,点板跟踪反应,原料点消失后抽滤,饱和食盐水洗2次,有机层无水硫酸钠干燥,减压蒸去二氯甲烷,得白色固体(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯3. 5g ;
4)偶联
取锌粉L 48g,2. 5mlDMF, 50度N2保护下加入I,2- 二溴乙烷Iml,搅拌反应20min,停止加热,30度下加入二甲基氯娃烧,反应微弱放热,20min后加入1. 3g (3S) -N-叔丁氧擬基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯和10mlDMF溶液,点板跟踪反应,30min后原料点消失,加催化剂双三苯基磷氯化钯0. 2g,30度下注射器慢慢注入2,4,5-三氟碘苯1. 27g,反应放热,加入完毕,高效液相跟踪反应,原料点消失后乙酸乙酯50ml稀释反应液,抽滤,母液,饱和食盐水洗涤2次,水洗2次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得产品(3R) -N-叔丁氧羰基-3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯;
5)水解与酰氨化
将1. 3g(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯,加入甲醇和质量百分数30%氢氧化锂水溶液,反应完全后,中和萃取,干燥浓缩后加1. 0gDCC、1. 2g3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐和0. 5g三乙胺,缓慢升至室温后 继续反应完毕后过滤除去生成的N,N’ 一二环己基脲,旋蒸除去溶剂,残留物用少量乙酸乙醋溶解后又有少旋蒸除去溶剂,残留物柱层析分离得白色泡沫状固体1. 5g ;
6)脱保护基与成盐
2g经水解与酰氨化得到的白色泡沫状固体溶解于二氯甲烷中,加入1ml三氟乙酸,反应3小时后,倒入冰水中,中和,萃取,浓缩后加入10ml乙醇,再一次加入质量分数85%磷酸水溶液1. 20g后,温度升至70〜74°C,加入磷酸西他列汀晶种,在室温下放置18h,过滤得晶体,用乙醇洗,40°C下真空干燥,得白色粉末状固体磷酸西他列汀水合物。