依利罗地的制备方法

背景及概述^[1]

依利罗地是含有NR2B亚基的NMDA受体的选择性配体。

制备^[1]

步骤一、4-（4-氟苄基）- 哌啶盐酸盐4（6）的合成

将含有984mg（8mmol）的1和632mg（8mmol）的2的14mL的THF溶液在78℃下搅拌1小时。向上述悬浮液加入4，4由786毫克（8.78 mmol）的CuCN和25.8mL（17.54mmol）的4-F-C6H4CH2MgCl（0.68M）的23mL THF溶液制成。18小时后，首先加入18毫升磷酸盐（1M，pH7），升至室温后，10mL饱和NH₄Cl溶液后加入。用二氯甲烷萃取水相，合并的有机相，无水硫酸钠干燥并浓缩。将浓缩物溶解在180毫升乙酸乙酯中，在970mg Pd / C（10％）和1个大气压氢气的条件下氢化24小时，过滤然后蒸发溶剂，得到无色的固体，溶于12毫升乙酸和6 mL浓HCl中，加热至120℃，保持4小时密封管。然后，在室温下加入H₂O，用乙醚洗涤。最后水层是通过加入KOH和使pH达到12~14，用乙醚萃取。合并有机层干燥（MgSO₄），用HCl气体处理，然后用Et₂O/EtOH重结晶后得到无色晶体，809mg(44%)；mp103±104℃，IR(KBr)= 2922,1599,1583,1511cm ^-1，¹HNMR（CDCl₃）δ = 1.50±1.75（m，3H，CH₂CHCH₂），1.82（dbr，J = 11.0 Hz，2H，CH₂CHCH₂），2.57（d，J = 6.2 Hz，2H，CH₂Ph），2.79（qu_br，J=12Hz，2H，NCH_2ax），3.46（d_br，J≤12Hz，2H，NCH_2eq），6.94±7.00（m，2H，H_aromat。），7.05±7.10（m，2H，H_aromat。），9.36（sbr，1H，⁺ NH₂），9.65（sbr，1H，⁺ NH₂）；MS（Cl，CH₄）：m/z（％）：194（100）[M +H⁺-HCl]。 C12H17NFCl计算值：C 62.74；H 7.46；N 6.10。实测值：C 62.78；H 7.49；N 6.03。

步骤二、1-（4-氯苯基）-2-（4-（4-氟苄基）哌啶-1-基）乙酮（8）的合成

将800mg（3.48mmol）6的15 mL甲醇和45 mL丙酮溶液中，加入1.2 mL（7.31 mmol）的DIPEA和894毫克（3.83毫摩尔）2-溴-4-氯代苯乙酮。 2小时后，2N HCl加入，至pH 1-2，乙醚萃取。用KOH将水层调至pH12-14并再次用乙醚萃取。合并将有机层干燥（MgSO₄）并浓缩。柱层析（庚烷：乙酸乙酯=6：4）得到无色晶体（66％）；熔点66℃，IR（KBr）= 2937,2918,1691,1589,1508, 1212cm^-1，¹ H NMR（CDCl₃）δ= 1.38（qd，J~12/3.6 Hz，2H，NCH₂CH_2ax），1.44-1.55（m，1H，NCH₂CH₂CH），1.61（dbr，J~12 Hz，2H，NCH₂CH_2eq），2.07（td，J~12/2.2 Hz，2H，NCH_2ax），2.50（d，J = 7.0 Hz，2H，PhCH₂），2.94（dbr，J~12 Hz，2H，NCH_2eq），3.71（s，2H，NCH₂CO），6.92-6.9​​8（m，2H，H_aromat），7.05-7.11（m，2H，H_aromat），7.40-7.44（m，2H，H_aromat），7.95-8.00（m，2H，H_aromat）；MS（CI，CH₄）：m/z（％）：346（100）[M + H⁺]，206（18）。 C20H21NOClF的计算值：C 69.46; H 6.12; N 4.05。实测值：C 69.40; H 6.19; N 4.04。

步骤三、依利罗地（rac-9）的合成

向溶解有45mg（0.13 mmol）的8的1.5mL Et₂O中加入142μL（0.14mmol）的LiAlH₄的THF（1M）溶液。 3小时后，反应用水淬灭。加入二氯甲烷和2N NaOH溶液直至澄清，用二氯甲烷萃取，将合并的有机层干燥，旋干得固体，柱层析纯化固体（庚烷/乙酸乙酯=55：45 + 1％DIPEA）得无色晶体依利罗地（76％）；熔点129-130℃；IR（KBr）= 2919,2803,2769,2747,1600,1510,1488,1447,1220cm^-1；¹ H NMR (CDCl₃) δ=1.21-1.38 (m, 2H, NCH₂CH₂), 1.46-1.58 (m,1H, NCH₂CH₂CH), 1.60±1.70(m,2H,NCH₂CH₂),1.97(td,J=11.5/2.6Hz,1H,NCH_2ax),2.25 td,J=11.5/2.6Hz, 1H, NCH_2ax), 2.35 (dd,J=12.6/10.6Hz, 1H,CH₂CHOH), 2.45 (dd,J=12.6/3.8 Hz, 1H, CH₂CHOH),2.52(d,J=7.3Hz,2H,PhCH₂),2.76(dbr,J=11.5Hz,1H,NCH_2eq),3.11(dbr, J= 11.5Hz,1H,NCH_2eq),4.17(sbr,1H,OH),4.67(dd,J=10.6/3.8Hz,1H, CHOH),6.94±6.99 (m,2H,H_aromat.), 7.06±7.12(m, 2H, H_aromat.),7.30 (s, 4H, H_aromat.);MS(CI,CH4):m/z(%): 348(100)[M+H+], 206 (40). Anal. calcd for C20H23NOClF:C 69.06; H 6.66; N 4.03. Found: C 69.12; H 6.69; N 3.94.

主要参考资料

[1] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10(12), 1377-1380; 2000