代他考昔又叫伐地考昔，是新型选择性环氧化酶-2(cyclooxygenase-2)抑制剂,化学名为4-[(5-甲基-3-苯基)-异噁唑基]苯磺酰胺。由Pfizer公司开发,于2002年首次在美国上市,具有强效抗炎镇痛作用,临床主要用于治疗骨关节炎、类风湿关节炎和原发性痛经,服用本品未发现对胃肠道、呼吸系统等有严重的不良反应,耐受性好。尽管有报道称该药可能诱发心血管疾病和皮肤不良反应,但是FDA顾问小组最近认为该药可能重新在市场上销售。
代他考昔的使用说明
理化性状
本品为白色结晶性粉末,室温下pH为7.0时不易溶于水(10μg·mL-1),可溶于甲醇和乙醇,在有机溶剂和碱性水溶液中极易溶解。
药理作用
本品为非甾体抗炎药,有抗炎、镇痛和解热作用,作用机制主要是通过抑制环氧合酶-2(COX-2)而抑制前列腺素的合成。治疗浓度下本品对人体保护胃黏膜的环氧合酶-1 (COX-1)无抑制作用。在体外试验中,本品对COX-2和COX-1的选择性作用比为30,而罗非考昔(rofecoxib)为35,塞来考昔(celecoxib)为7.6。
药动学
本品口服生物利用度约为80%,3h后达血浆峰浓度(若与食物合用可延长1～2h),消除相半衰期为8～11h。本品主要在肝中代谢,参与酶系为CYP3A4和CYP2C9。与血浆蛋白结合率约为98%,约70%的代谢物随尿液排泄。
适应证
缓解关节炎和成人类风湿性关节炎的体征和症状;治疗原发性痛经。[用法与用量]用于骨关节炎和类风湿关节炎的推荐剂量为10mg,qd;用于原发性痛经的推荐剂量为20mg,bid。肾功能和肝功能不全的患者可适当调整剂量。
药物不良反应
主要有胃肠道不良反应如消化不良和胃溃疡,但发生率低于萘普生;泌尿系不良反应主要是肾毒性如水肿和高血压加重,发生率与萘普生相似。
注意事项
①对阿司匹林、非甾体抗炎药和磺胺类药过敏者,哮喘、荨麻疹患者及妊娠末期妇女禁用。②体液潴留、高血压或心衰患者及肝、肾疾病患者慎用。③本品与阿司匹林合用可增加胃溃疡发生危险;可增加华法林的抗凝作用;降低锂的肾清除率;减弱ACE抑制剂和利尿剂的抗高血压作用;CYP3A4和2C9酶抑制剂可增加本品的血浆浓度。
代他考昔的合成方法
苯基苄基甲酮是合成代他考昔的关键中间体,文献报道主要以二苯甲酮、溴苄和苯甲酰氯、苯甲醛和氰化钾为原料,通过加成或缩合等反应得到,但这些方法所用原料价格昂贵 (如Ph Se CH2Li等)或采用较苛刻的反应条件 (如-78℃等),而且是分步进行,产率较低。另外,在中间体5-羟基-5-甲基-3,4-二苯基异噁唑合成过程中,使用了价昂的二异丙基氨基锂作催化剂,而且收率较低,操作不便。可以苯乙腈和苯甲酸甲酯为起始原料,经Claisen缩合一锅法得到关键中间体2[5];以正丁基锂作为催化剂,乙酸酐作为乙酰化关环试剂,得到关键中间体4,收率由57.7%[4]提高到69.3%。然后经磺酰胺化得到目标产物代他考昔。
参考文献
[1]黄远珺,刘明星,郭年春,姚勃.伐地考昔的合成[J].中国现代应用药学,2009,26(06):465-466.