前言
琥珀酸索利那新是日本安斯泰来开发的一款毒蕈碱受体M3拮抗剂，化学名为（3R）-1-氮杂双环［2.2.2］辛-3-基（1S）-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2（1H）-羟酸酯单琥珀酸盐。最早于2003年在欧盟获批上市，2004年4月获得FDA批准，2009年9月，索利那新原研在中国获批上市，商品名为“卫喜康”。目前。临床上主要用于膀胱过度活动症患者伴有的尿失禁或尿频、尿急症状的治疗。（S）-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉是合成琥珀酸索利那新的关键中间体。
合成
目前对于（S）-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成，文献报道的主要方法有三种：方法1）以3，4-二氢异喹啉N-氧化物为原料，（2S，3S）-1-吗林基-2-（叔丁氧羰基氨基）-3-甲基戊烷为配体，乙基苯基锌为还原剂还原得到（S）-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉［6］；方法2）以苯乙胺为起始原料，与苯甲酰氯反应生成N-（2-苯乙基苯甲酰胺），然后用三氯氧磷脱水环合生成1-苯基-3，4-二氢异喹啉，然后用硼氢化钠还原得到消旋的1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，继而经酒石酸拆分，得到（S）-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的盐，再碱化除去酒石酸，制得（S）-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；方法3）在方法2）的基础上得到1-苯基-3，4-二氢异喹啉，继而在不对称还原催化剂作用下，用氢气或其他氢化试剂还原为（S）-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉［1］。
图1（S）-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成路线图
实验部分
N-（2-苯基乙基）苯甲酰胺（4）的合成
将500mL水加入到2L反应瓶中，加入100g氢氧化钠，搅拌溶解，降至室温，加入150.0g（1.24mol）苯乙胺，降温至10℃，保持8~10℃滴加175.0g（1.25mol）苯甲酰氯，滴毕，升温至25~30℃搅拌反应2h，过滤，水洗滤饼，得白色固体，60℃真空干燥10h，得276.6gN-（2-苯乙基）苯甲酰胺，收率99.1%。
1-苯基-3，4-二氢异喹啉（3）的合成
将甲苯1.5L加入到5L反应瓶中，加入260.0g（1.15mol）N-（2-苯基乙基）苯甲酰胺，搅拌，滴加460.0g（3.00mol）三氯氧磷，滴毕，加热升温至回流，反应4h。将上述反应液滴入到5L5~10℃的水中，控制温度不超过10℃，室温搅拌0.5h，分液，水层用1mol·L-1氢氧化钠调pH值至9~10，甲苯萃取3次，每次300mL，合并有机相，70℃减压蒸干溶剂得210.7g1-苯基-3，4-二氢异喹啉，收率88.5%。
1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉（2）的合成
将2L乙醇加入到5L反应瓶中，加入200.0g1-苯基-3，4-二氢异喹啉，25℃搅拌下分批加入38.0g（1.00mol）硼氢化钠，保持25~30℃搅拌反应3h。滴入400mL水，0~5℃搅拌3h，过滤，水洗滤饼，得白色固体60℃真空干燥10h，得198.6g1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，收率99%。
（S）-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉（1）的合成
将180.0g（0.86mol）1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉及900mL异丙醇，300mL水加入到3L反应瓶中，搅拌，加热升温至60℃，加入129.0g（0.86mol）D-酒石酸，保持60℃搅拌反应30min，缓慢降温至25℃，搅拌反应3h。过滤，得白色固体物用异丙醇洗，50℃真空干燥6h，得136.5g（S）-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉酒石酸盐。将136.5g（S）-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉酒石酸盐、800mL乙酸乙酯、300mL水加入到3L反应瓶中，室温搅拌下滴加饱和碳酸钠溶液调节pH值至8~9，分液，水层用乙酸乙酯提取2次，每次100mL，合并乙酸乙酯层，200mL饱和食盐水洗，45℃减压蒸馏至干，得79.1g（S）-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，收率87.9%，纯度99.7%（HPLC），
e.e99.5%。m.p.81~83℃。1HNMR（CDCl3，600MHz），δ：7.2~7.5（m，5H），7.16（d，J=3.7Hz，2H），7.05~7.08（m，1H），6.85（d，J=7.3Hz，1H），5.15（s，1H），3.2~3.3（m，1H），3.05~3.19（m，2H），2.86~2.93（m，1H），1.75（s，1H）；ESI-MSm／z：209（M+）。
结果与讨论
氢氧化钠参与的反应收率与纯度最高，三乙胺参与的反应收率与纯度最低，可能因为NaOH碱性较强，加之氢氧化钠廉价易得，反应中无气体产生，所以选取氢氧化钠作为缚酸剂适宜。POCl3参与的环合反应收率与纯度最高，反应时间最短，并且用甲苯作溶剂，不断地将水分出，使反应向正方向进行。相比较而言，H3PO4的收率与纯度最低。P2O5是固体，与反应物需要在高温下反应，并且没有溶剂，使反应体系粘度大，搅拌困难。PPA本身粘度较大，需要在高温下反应。最终选定POCl3作为脱水剂反应4h，收率达88.5%。丙酮-水为溶剂体系时，产物收率最高，但是其选择性差，甲醇-水与乙醇-水为溶剂体系的选择性较好，但是收率低，相比较而言，异丙醇-水为溶剂收率高，选择性好。
结论
以苯乙胺为起始原料，经苯甲酰化碱、环合中、还原以及酒石酸拆分，最终得到目标产物（S）-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉。优化条件为氢氧化钠为缚酸剂，POCl3为坏合脱水剂，异丙醇-水为拆分溶剂体系。优化条件下，总收率为76.3%，产物e.e值为99.5%。优化后的工艺提高了收率与选择性，操作简便，适合工业化生产。
参考文献
[1] EP, 1714965 [P]