(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉

 (S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉可用于制备索非那新。琥珀酸索利那新（Solifenacin Succinate），CAS号242478-38-2，化学名1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-8-基-(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸酯丁二酸盐，是日本Astellas公司研发的选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，2004年首次在荷兰、德国、英国及丹麦上市，2009年在中国上市，迄今已在全球50多个国家和地区上市销售，已成为欧洲、美国和日本市场膀胱过度活动症（OAB）治疗的重要药物，受到多个权威机构和指南的推荐。其制备如下：采用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉（I）在有机碱（弱碱）条件下与三光气反应缩合得到(S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酰氯(II),化合物II可不经分离，通过一锅法直接在有机碱催化下加热，与(R)-3-奎宁环醇进行缩合反应，得到索利那新（III），再与琥珀酸成盐制得琥珀酸索利那新（IV）。向L-酒石酸1726mg(11.5mmol，1当量)、甲醇10mL形成的溶液中滴加 消旋体1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉（消旋体原料）2750mg（化学纯度87.4质量 ％，11.5mmol）的甲醇溶液10mL，冷却至5℃，析出晶体。搅拌1小时，然 后减压过滤除去析出的(R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉/L-酒石酸的盐的晶体 (R型酒石酸盐的晶体)。测定得到的母液中的(S)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉S 型原料的光学纯度，为83％e.e.。向其中加入水20mL，减压蒸馏除去甲醇。 向得到的溶液(19.65g)中加入30质量％氢氧化钠水溶液直至pH12，析出晶 体。冷却至5℃，搅拌30分钟，然后减压过滤晶体，用水20mL清洗，真空 干燥得到(S)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(S型原料)的白色晶体(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉（1092mg，化学 纯度93质量％，4.83mmol，收率42摩尔％，光学纯度82％e.e.）。