4-溴-6-甲基烟酸的制备

2023/4/28 10:37:09 作者:谷雨
在新药研发中,杂环化合物占据了十分重要的地位,最近十年研制的新药中90%以上属于杂环化合物。其中吡啶类化合物在医药研发中是运用得非常广的一类药物中间体,很多具有生物活性的药物分子都含有羟基吡啶的结构。全球市场年销售额超过100亿美元,目前,含有吡啶类的药物已经被批准用于治疗各种各样的疾病如肿瘤、疼痛等。

甲基类吡啶衍生物作为吡啶类药物中间体基本的衍生单元(主要是针对空间位阻效应),具有更加确切的生物活性和稳定性,因此适合用于筛选具有生物活性的靶向分子,并进一步制备出可用于临床应用的药物剂型。在烟酸的基础上,用一个甲基取代其6位上一个氢原子,即6-甲基烟酸,具有烟酸的功能和甲基吡啶的特性。

基于甲基类吡啶衍生物的生物活性和物理结构特征,考虑到烟酸产业化具有重要的理论研究价值和现实的产业价值,本发明人针对其结构特征(空间位阻效应)进行开发衍生,在其基本功能团吡啶的4位用溴取代一个氢,并采取与传统方法不同的合成新技术,合成出新产品4-溴-6-甲基烟酸,使其结构更加稳定,活性更加明确,发挥溴取代和甲基的作用,而合成新产品的新技术应适用于产业化,提高产率,节省成本并保护环境。  

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制备方法

4-溴-6-甲基烟酸的制备方法,其特征在于步骤如下:

步,将原料乙酰乙酸乙酯和甲酸三乙酯混合后,溶于醋酸酐中,加热至130℃反应2h,用薄层色谱TLC检测确定反应完全后,用真空泵减压蒸馏掉反应生成的醋酸和多余的醋酸酐,残留液为棕色粘稠液体即2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯;

第二步,将步制得的 2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯溶于甲醇中,用干冰-丙酮浴冷却到-20℃时开始滴加预先配置好的10mol/L氨的甲醇溶液,控制内温不高于0℃,待滴加完氨甲醇溶液后撤掉干冰-丙酮浴,升至室温反应0.5h,用TLC检测确定反应完全,在低于40℃下用旋转蒸发仪旋干溶剂,然后用真空泵抽干,得产品为棕黑色粘稠液体即2-氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯;

第三步,将钠氢用石油醚洗一次,然后加入到无水四氢呋喃THF中,冰盐浴下滴加第二步制得的 2-氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯,加完后,升温到室温反应至无气泡产生,然后升高温度至65℃下搅拌反应,缓慢滴加乙酸乙酯,滴加完后升高温度至70℃反应3小时,用TLC检测确定反应完全;

反应完后,反应液冷却到室温,向其中加入H2O,用12N浓盐酸调pH至3,布氏漏斗过滤掉析出的固体,然后用乙酸乙酯洗涤滤饼,合并有机相,用无水硫酸镁干燥有机相,有机相用旋转蒸发仪旋干,得产品为淡黄色液体即4-羟基-6-甲基烟酸乙酯;

第四步,将第三步得到的4-羟基-6-甲基烟酸乙酯溶于N,N-二甲基甲酰胺DMF中,用强力磁力搅拌器搅拌,溶液加热到60℃,然后向其中分批加入POBr3,反应液中插入温度计控制内温不高于75℃,加完POBr3后反应液维持在70℃反应3小时,用TLC检测确定反应完全,然后撤掉加热装置,将反应液冷却到室温,然后将反应液缓慢倒入冰水中,手动搅拌使反应液与冰水混合均匀,然后用6N氢氧化钠水溶液调节pH至8,再用300mL乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸镁干燥,用旋转蒸发仪旋干溶剂,乙酸乙酯比正己烷体积比为1:5为流动相过硅胶柱,得产品为淡绿色液体即4-溴-6-甲基烟酸乙酯;

第五步,取第四步得到的4-溴-6-甲基烟酸乙酯溶于叔丁醇和水的混合液中,待底物溶解后,往混合液中加入氢氧化钠固体,待该反应体系加热回流12h后,用TLC检测确定反应完全,用旋转蒸发仪把反应溶剂旋干,剩下的固体用水溶解,然后用6N硫酸水溶液调节pH至3,体系析出白色固体,用布氏漏斗过滤,收集得到的固体用少量水洗后经烘干得到白色固体即4-溴-6-甲基烟酸。   

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