4,5-二氟吲哚的制备

制备^[1]

步骤1 （3,4-二氟-苯基）-氨基甲酸乙酯的合成：

至3,4-二氟-苯胺（1.0g，7.45mmol）和吡啶（751μL，9.29mmol）的THF（10mL）溶液在30秒的时间内滴加氯甲酸乙酯（888μL，9.29mmol）。将该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在H₂O和EtOAc之间分配。分离两层，有机层用HCl（1M），H₂O和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩，得到1.43g（95％）棕色固体产物，收率（1.43g，95％）。¹H NMR（CDCl₃）：δ7.45-7.35（m，1H），7.07（q，J = 8.9Hz，1H），7.00-6.90（m，1H），6.55（br s，1H），4.23（q，J = 7.1Hz，2H），1.31（t，J = 7.1Hz，3H）；¹⁹F NMR（CDCl₃）：δ-135.33（m，1F），-143.85（br m，1F）；MS 243（M + CH₃CN + 1,100％），202（M + 1）。

步骤2 （3,4-二氟-2-碘-苯基）-氨基甲酸乙酯的合成

至（3,4-二氟-苯基）-氨基甲酸乙酯（0.5g，2.49mmol）的THF（7mL）溶液）在-78℃下，在10分钟内逐滴加入sec-BuLi（4.3mL，1.4M，在环己烷中，5.98mol）。 1小时后，在5分钟内滴加12（0.78g，2.99mmol）的THF（5mL）溶液。 30分钟后，将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。除去NH₄Cl，冷却浴。将混合物用H₂O和EtOAc分配。分离两层，有机层用H₂O和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将粗物质在硅胶上纯化，用庚烷/ EtOAc（100/0至70/30）作为洗脱剂，得到0.36g（44％）产物，为白色固体，收率（0.36g，44％）。¹H NMR（CDCl₃）：δ7.95-7.75（m，1H），7.18（q，J = 9.3Hz，1H），6.88（brs，1H），4.26（q，J = 7.1Hz，2H），1.34（ t，J = 7.1Hz，3H）；¹⁹F NMR（CDCl₃）：δ-111.17（m，1F），-140.23（s，1F）；MS 327（M + 1,100％）。

步骤3 （3,4-二氟-2-三甲基硅烷基乙炔基-苯基）-氨基甲酸乙酯的合成

（3,4-二氟-2-碘-苯基）-氨基甲酸乙酯（309mg，0.94mmol），TMS -乙炔（401μL，2.82mol），TEA（263μL，1.89mmol），CuI（14mg，5％mol）和双三苯基膦（11）氯化物（33mg，5％mol）的混合物在脱气THF（10mL）中的溶液在室温下搅拌5小时。将混合物在H₂O和EtOAc之间分配。分离两层，有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将粗物质在硅胶上纯化，用庚烷/ EtOAc（100/0至70/30）作为洗脱剂，得到222mg（79％）产物，为黄色油状物。收率222mg（79％）。¹H NMR（CDCl₃）：δ7.90-7.80（m，1H），7.26（br s，1H），7.11（q，J = 9.5Hz，1H），4.25（q，J = 7.1Hz，2H）， 1.33（t，J = 7.1Hz，3H），0.32（s，3H）；¹⁹ F NMR（CDCl₃）：δ-132.73（m，1F），- 144.40（m，1F）；MS 298（M + 1,100％）。

步骤四 4,5-二氟-1H-吲哚的合成

将（3,4-二氟-2-三甲基硅烷基乙炔基-苯基）-氨基甲酸乙酯（220mg，0.7407mmol）和KOH（332mg，5.927mmol）的混合物在-BuOH（10mL）在70℃加热过夜。真空除去溶剂，将残余物在H₂O和Et₂O之间分配。分离两层，有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将粗物质在硅胶上纯化，用庚烷/ EtOAc（100/0至50/50）作为洗脱剂，得到71mg（62％）产物，为透明棕色固体。收率71mg（62％）。¹H NMR（CDCl₃）：δ8.20（br，s，1H），7.30-7.15（m，1H），7.10-6.95（m，2H），6.70-6.60（m，1H）；¹⁹ F NMR（CDCl ₃）：δ-147.78（m，1F），- 155.94（m，1F）。

主要参考资料

[1] From PCT Int. Appl., 2011022449, 24 Feb 2011