瑞美吉泮(Rimegepant)，也称BMS-927711、NURTECTMODT是一种有效的、选择性的、竞争性的、口服活性的降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂，用于成人偏头痛的急性治疗。于2020年2月27日，获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。
临床应用
2020年获批上市的用于治疗成人急性偏头痛药物瑞美吉泮(rimegepant)就是以首创性药物替卡吉泮(telcagepant)的结构为基础，通过充分研究其分子结构及化学特性，在其原有结构上进行合理改造获得的具有完全自主知识产权且药效更优的药物分子。[1]
瑞美吉泮一种口服降钙素基因相关肽(cGRP)拮抗剂，cGRP是已知的最强的扩血管物质，具有下降血压、外周阻力降低、肾动脉舒张、肾血流量明显增加的作用。cGRP对冠状动脉亦有强大的舒张作用，对粥样硬化的冠状动脉亦有效，其舒张作用比硝酸甘油、硝普钠约强240倍，这一舒张作用不依赖于血管内皮的存在，也不受A、B和5-羟色胺受体阻断剂的影响，cGRP结合于特异性的cGRP受体。cGRP还能使冠脉灌流压降低,冠脉血流量明显增加，心律加快心肌收缩力增强，cGRP具有明显的正性肌力和正性变时作用，这种作用较去甲肾上腺素强，但可被B受体阻滞剂取消，其机制可能与升高心肌细胞内cAMP水平有关。cGRP的抗心律失常作用比钙通道拮抗剂约强220倍，其作用机制可能是调节心肌细胞的内流。cGRP对所有的血管均有明显的舒张作用，其作用较乙酰胆碱等物质强。[2]
急性期治疗
一项在美国69个医疗中心开展的随机双盲安慰剂对照Ⅲ期试验探讨瑞美吉泮治疗单次中至重度头痛的效果，该项研究共纳入1466例成人阵发性偏头痛（EM）患者（2~8次/月），随机予以瑞美吉泮75 mg/d（732例）或安慰剂（734例），主要终点事件为服药2小时后头痛消失率和偏头痛相关最困扰的症状消失率，针对意向治疗（ITT）人群的分析显示，瑞美吉泮组和安慰剂组分别有21.23%（142/669）和10.85%（74/682）患者实现无痛（P < 0.0001）、35.13%（235/669）和26.83%（183/682）患者偏头痛相关最困扰的症状消失（P=0.0009），且两组患者的耐受性均较好。另一项发表于N Engl J Med的类似研究同样探讨了瑞美吉泮的疗效，共纳入1186例偏头痛患者，随机予以瑞美吉泮75mg/d（594例）或安慰剂（592例），主要终点事件亦为服药2小时后头痛消失率和偏头痛相关最困扰的症状消失率，针对意向治疗人群的分析显示，瑞美吉泮组和安慰剂组分别有19.55%（105/537）和11.96%（64/535）患者实现无痛（P <0.0001）、37.62%（202/537）和25.23%（135/535）患者偏头痛相关最困扰的症状消失（P<0.0001），且两组患者耐受性均较好。因此仅推荐吉泮类药物用于常规非甾体抗炎药和曲坦类药物禁忌或无效的患者。[3-4]
预防性治疗
2019年报告的一项开放性长期安全性观察研究显示，瑞美吉泮75mg/隔日可减少每月头痛发作时间。2021年的一项随机双盲安慰剂对照Ⅱ期/Ⅲ期试验比较瑞美吉泮75mg/隔日与安慰剂的疗效，共计纳入747例成人偏头痛患者且每月中至重度头痛发作4~18天（包括入组前3个月稳定应用1种传统预防性药物的患者），随机予瑞美吉泮75mg/隔日（373例）或安慰剂（374例），连续服用12周，疗效评价指标为治疗期后4周与筛选期4周每月头痛发作时间的变化，其结果显示，与筛选期4周相比，治疗期后4周每月头痛发作时间减少4.3天，高于安慰剂组的3.5天（P=0.009），而两组药物不良反应发生率相当［35.95%（133/370）对 35.85%（133/371）］。瑞美吉泮组发生率≥2%的药物不良反应有4种，即鼻咽炎、恶心、尿路感染和上呼吸道感染，未见其他严重不良反应。值得提示的是，瑞美吉泮是目前唯一同时适用于急性期治疗和预防性治疗的药物。[3-4]
合成
W02011046997A、W02012050764A、CN102656159A公开了两种合成瑞美吉泮的方法,工艺路线分别如下所示：[5]
方案一
方案二
参考文献
[1] 王磊, 尤启冬. 2020年首创性小分子药物研究实例浅析[J]. 药学学报, 2021, 56(02): 341-351.
[2] 张寒, 廖锦沁, 王清慧等. 一种瑞美吉泮冻干口崩片及制备方法[P]. 北京市：CN114010608A, 2022-02-08.
[3] 李焰生. 偏头痛药物治疗进展[J]. 中国现代神经疾病杂志, 2022, 22(02):104-109.
[4] 林晓雪, 刘颖元, 张淑华等. 偏头痛急性期和预防性治疗进展[J]. 中国现代神经疾病杂志, 2022, 22(02):99-103.
[5] P.V.查特维度拉, G.M.杜博奇克, J.E.马科. CGRP受体拮抗剂[P]. 美国：CN102834388A, 2012-12-19.