介绍
瑞美吉泮(式II化合物，英文名Rimegepant)是一种有效的、选择性的、竞争性的、口服活性的降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂，用于成人偏头痛的急性治疗。于2020年2月27日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。化学名称为(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基 4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-1-哌啶-1-羧酸半硫酸盐倍半水合物。
图一 瑞美吉泮
合成
传统工艺的缺点
路线1含有叠氮化反应步骤，众所周知叠氮化反应操作有很大的安全隐患，叠氮化产物本身为高能化合物，存储运输都有安全风险。而且WO2011046997公开的瑞美吉泮纯化方法采用的是FCC法，即快速色谱柱层析，此纯化方法也不适合工业化大生产。在重复WO2012050764实施例3的方法时，发现路线2中的式IV化合物在溶剂四氢呋喃中的溶解性极差，反应过程中反应体系一直为浆状，没有溶清过程，原料有10～20％的剩余，即使延长反应时间，原料也不再转化。如果提高反应温度，则副产物大大增加。此方法最优条件下得到瑞美吉泮的收率只有66％，HPLC纯度93％。
图二 瑞美吉泮的合成
新合成方法
氮气保护，室温下，反应釜中加入DMSO(3500m L)，式III化合物100g(344mmol)和式IV化合物154g(482mmol)，搅拌，加入叔丁醇钾96g(826mmol)，室温反应6小时。HPLC监控式III化合物转化完全，加入DCM(1000m L)，2N盐酸水溶液调节PH＝7～9，分层，水相用DCM(200m L)萃取三次，合并有机相，水(200m L)洗一次，浓缩有机相至干，得到式II化合物的泡状固体251g，HPLC纯度82.6％。于泡状固体中加入THF(1250m L)，室温下搅拌0.5～1小时，使固体溶解。加入正庚烷(1250m L)，大量白色固体析出。继续搅拌1小时。过滤，得到式II化合物瑞美吉泮206g，收率100％，HPLC纯度94.4％[1]。
图三 瑞美吉泮的合成2
参考文献
[1]房杰,郭万成,褚定军,等.一种瑞美吉泮的制备方法[P].天津市:CN202210101201.5,2023-08-08.