背景及概述
2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶是吡啶类衍生物,可用于制备泮托拉唑中间体2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐。
制备方法[1]
2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶即化合物5,制备方法如下:
3-羟基-2-甲基-4-吡啶酮的制备:
反应瓶中加入40g3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮,120g甲醇,缓慢升温至溶解,40℃缓 慢加入 100g碳酸铵,40℃保温2h,缓慢加入70g碳酸铵,40℃保温3h,60℃保温2h,缓慢升温至回流并保持回流5h,后降温至-10℃,抽滤并用少量冰甲醇淋洗,烘干得30g3-羟基-2-甲 基-4-吡啶酮(收率75.8%);MS:m/z=125.2[M]+.1H NMR([D6]DMSO,400Hz):δ2.17(s,3H, CH3), 6.07-6.10(d,1H,5-H),7.38-7.57 (d,1H,6-H),11.4(s,1H,NH)。
3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶的制备:
反应瓶中加入38g 3-羟基-2-甲基-4-吡啶酮,90g水,35g氢氧化钾搅拌溶解,10~ 20℃滴加75g硫酸二甲酯,加完保温20h,加入80g二氯甲烷搅拌15分钟后分层,水层用20g二 氯甲烷搅拌15分钟后分层,合并二氯甲烷层,减压蒸馏至干得油状物44g 3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶;1H NMR(CDCl3,400Hz):δ2.46(s,3H,CH3),3.3.79(s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3), 6.18(d,1H,5-H),8.11(d,1H, 6-H)。
3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶氮氧化物的制备:
反应瓶中加入44g 3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶,50g冰醋酸,0.2g钨酸钠搅拌溶解,40~45 ℃滴加35g双氧水(50%),加完缓慢升温至95℃保温4h,减压蒸馏至干。加入90g甲 醇稀碱液调pH7~8,抽滤10g甲醇洗料,滤液减压蒸干得45g3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶氮氧 化物(收率 92.6%);mp:112-113℃;1H NMR(CDCl3,400Hz):δ2.50(s,3H,CH3),3.85(s,3H, OCH3),3.93 (s,3H,OCH3),6.71 (d,1H,5-H),8.10(d,1H,6-H)。
2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶的制备:
反应瓶中加入45g 3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶氮氧化物,132g醋酐,缓慢升温至回流,保持回流4h,减压蒸干醋酐加水150g,碱液调pH8~9,加入20g氢氧化钠升温至80℃,保温4h,降温至25~30℃,用二氯甲烷100g+100g+70g萃取,减压蒸干得41g 2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶(收率91%);mp:94-95℃;1H NMR(CDCl3,400Hz):δ3.85(s,3H,OCH3),3.93(s, 3H,OCH3), 4.76(s,2H,CH2O), 6.82(d,1H,5-H),8.22(d,1H,6-H)。
应用 [1]
可用于制备泮托拉唑中间体2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐。
反应瓶中加入41g 2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶,100g二氯甲烷,搅拌溶解,0~5 ℃缓慢滴加30g氯化亚砜,然后缓慢升温至10~15℃,保温2h,减压蒸干二氯甲烷,加入90g 无水乙醇,降温至0℃抽滤,烘干得51g 2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(收率93.9%); mp:157-158 ℃;1H NMR(CDCl3,400 Hz):δ4.09(s,3H,OCH3),4.23(s,3H,OCH3),5.06(s,2H, CH2Cl), 7.56(d,1H,5-H),8.56(d,1H, 6-H)。
主要参考资料
[1] CN201410823414.4 一种泮托拉唑中间体2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法