KRASG12D是最常见的致癌KRAS突变，是治疗实体瘤的一个有希望的靶点。与KRASG12C相比，KRASG12D的选择性抑制面临着重大挑战，因为抑制剂需要以足够高的亲和力结合KRASG12D，以避免与突变KRAS蛋白的共价相互作用。Xiaolun Wang报道了个非共价的、有效的、选择性的KRASG12D
抑制剂MRTX1133的发现和表征，MRTX1133是通过广泛的基于结构的活性改善发现的，并显示在KRASG12D突变异种移植小鼠肿瘤模型中验证有效。
((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷是合成抑制剂MRTX1133的重要中间体。
MRTX1133化合物1的合成[1]
首先通过POCl3处理7-氯-8-氟吡啶-[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮氯化得到2,4,7-三氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶40。C4取代基由3,8-重氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基选择性SNAr引入，然后由((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)38(提供中间体43)选择性SNAr引入。随后对三异丙基硅基和甲氧基甲基醚进行脱保护，得到所需的产物1。
优化后的三个取代基组合在吡啶[4,3-d]嘧啶的2-、4-和7位上，发现了MRTX1133，这是一种非常有效和选择性的KRASG12D抑制剂(图10)。
MRTX1133最理想地填充了开关II口袋，并延伸了三个取代基以与蛋白质有利地相互作用(图11)，导致对KRASG12D的估计KD为0.2 pM。AlphaLISA的数据证实，抑制剂的结合阻止了SOS1催化的核苷酸交换和/或KRASG12D/GTP/RAF1复合物的形成，从而抑制了KRAS依赖性突变体的信号转导。MRTX1133在AGS细胞系中抑制ERK磷酸化，IC50为2 nM(见表S2对KRASG12D细胞系的活性)。在2D活力测定中，MRTX1133对同一细胞系的IC50为6 nM，而对MKN1的选择性超过500倍，MKN1是一种依赖KRAS生长和存活的细胞系，由于野生型KRAS的扩增(37)(表4)。
另外一份报告介绍一系列基于氨基甲酸酯的MRTX1133前药。一项联合PK研究和动物模型中的疗效评估确定前药9是KRAS的口服生物可利用化合物G12D突变抑制剂MRTX1133。前药9具有1-（丁酰氧基）乙基氨基甲酸酯促酶，可掩盖母体化合物中的仲胺基团，抑制对胺基团渗透性和吸收的负面影响，并显着提高MRTX1133在小鼠中的全身暴露和口服生物利用度。在小鼠动物模型中，前药9表现出抗肿瘤活性，具有无体重减轻和无明显毒性迹象的优点。一项关于药物（和前药）在组织中分布的研究表明，口服前药9不仅使MRTX1133在肿瘤组织中积累，而且还导致MRTX1133在与KRAS高度相关的器官中的分布G12D-驱动的肿瘤。此外，在施用前药1133后，MRTX9的PK谱使用在基于脂质的给药介质中配制的越来越多的前药进行了有利的修饰，这表明在未来的研究和开发中提高口服生物利用度和安全性的可能性。据我们所知，这是口服小分子KRAS的份报告G12D抑制剂，我们的数据支持前药9作为未来药物开发的口服候选药物。
该候选药物以((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷是合成抑制剂MRTX1133为重要中间体。[2]
辉瑞科学家首次报道((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷的合成策略，路线如下：[3]
参考文献
[1] Wang, X.; Allen, S.; Blake, J. F.; Bowcut, V.; Briere, D. M.; Calinisan, A.; Dahlke, J. R.; Fell, J. B.; Fischer, J. P.; Gunn, R. J.; Hallin, J.; Laguer, J.; Lawson, J. D.; Medwid, J.; Newhouse, B.; Nguyen, P.; O’Leary, J. M.; Olson, P.; Pajk, S.; Rahbaek, L.; Rodriguez, M.; Smith, C. R.; Tang, T. P.; Thomas, N. C.; Vanderpool, D.; Vigers, G. P.; Christensen, J. G.; Marx, M. A. Identification of MRTX1133, a noncovalent, potent, and selective KRASG12D inhibitor. J. Med. Chem. 2022, 65, 3123?3133.
[2] Ji X, Li Y, Kong X, et al. Discovery of Prodrug of MRTX1133 as an Oral Therapy for Cancers with KRASG12D Mutation. ACS omega, 2023, 8(7): 7211-7221
[3] WANG, Xiaolun,CHICARELLI, Mark Joseph,DAHLKE, Joshua Ryan,DAI, Donghua,FELL, Jay Bradford,FISCHER, John Peter,MEJIA, Macedonio J.,NEWHOUSE, Brad,NGUYEN, Phong,O'LEARY, Jacob Matthew,PAJK, Spencer,BURNS, Aaron Craig,RODRIGUEZ, Martha E.,SAVECHENKOV, Pavel,TANG, Tony P.,VIGERS, Guy P. A.,ZHAO, Qian,CHRISTENSEN, James Gail,KETCHAM, John Michael,LAWSON, John David,MARX, Matthew Arnold,SMITH, Christopher Ronald,ALLEN, Shelley,BLAKE, James Francis. KRAS G12D INHIBITORS[P]. ：WO2021041671,2021-03-04.