介绍
2-氯-4-氟-苯甲醛是用于合成含氟类药物所采用的重要中间体,可作为治疗肌酸转运体缺乏症、乙型肝炎病毒引起的疾病等药物的重要合成原料;或用于作为一种T细胞活化剂的合成原料,此外,它还可以作为一种农业园艺的杀菌剂的合成原料。因此它的制备具有非常重要的实用价值和工业应用前景。
图一 2-氯-4-氟-苯甲醛
合成
对于2-氯-4-氟苯甲醛的合成,主要合成策略有以下几种:①2-氯-4-氟苯甲醇的氧化。而另外一种方法,主要采用以下方法合成:以2-氯-4-氟苯甲酸为起始原料,通过甲酯化形成2-氯4-氟苯甲酸乙酯,然后被二异丁基铝氢(DIBAL)选择性地还原成2-氯-4-氟苯甲醛,具体反应路线如下:
图二 2-氯-4-氟-苯甲醛的合成1
该方法2-氯-4-氟苯甲酸原材料的单价较高,而在还原甲酯时由于用到了二异丁基铝氢,使得该反应条件较为苛刻,对设备要求很高;另外铝盐遇水后容易形成胶体乳化,后处理步骤也相当复杂,不利于降低生产成本;此外,还需控制该反应在0℃以保留醛的状态,该方法只能是小量的反应,如果放在到工业化生产容易发生过度还原生成2-氯-4-氟苯甲醇。可以看出该方法的工业化的局限性较大。
2-氯-4-氟甲苯与溴素反应生成二溴代的2-氯-4-氟甲苯,然后对两个溴原子进行水解从而得到目标产物2-氯-4-氟苯甲醛,具体反应路线如下:
图三 2-氯-4-氟-苯甲醛的合成2
该方法要用到溴素,然而溴素是一种腐蚀性极强的剧毒易挥发物质,对环境的污染极大,且使用危险性高,工业化潜力很小。
以2-氯-4-氟苯甲醇为原料,先进行衍生然后在100℃的高温条件下与DMSO反应得到目标产物2-氯-4-氟苯甲醛,具体反应路线如下:
图四 2-氯-4-氟-苯甲醛的合成3
吴泽颖等人[1]提出以4-氟苯甲醛为原料,4-氟苯甲醛与氯胺类氯化试剂在酸的作用下发生苯环亲电反应。氯胺类氯化试剂在酸的作用下产生氯正离子,氯正离子有很强的亲电性,能跟4-氟苯甲醛发生在苯环上的亲电取代反应;苯环亲电取代过程大致如下:
图五 苯环亲电取代过程
具体步骤为:
在一个500毫升双颈瓶中加入250毫升三氟乙酸/浓硫酸的混合液(三氟乙酸/浓硫酸的体积比为3/1),搅拌下,置于冰水浴中,保持温度在0℃~5℃下滴加24.8克(100毫摩尔)4-氟苯甲醛;滴加完成后,升温至70℃,从投料口加入批次3.34克(25毫摩尔)N-氯代丁二酰亚胺固体,加完后将瓶口密封,保持在70℃下搅拌反应4小时;打开投料口,加入第二批次3.34克(25毫摩尔)N-氯代丁二酰亚胺固体,封口后仍然保持70℃下搅拌反应4小时;打开投料口,加入第三批次3.34克(25毫摩尔)N-氯代丁二酰亚胺固体,继续保持70℃下搅拌反应15小时,至反应完全;
然后降至室温,将反应液倒入2升的冰水中淬灭反应,分相后得到水相和有机相;用石油醚萃取水相(100mL×3),合并分相及萃取得到的有机相;然后用25mL饱和NaHCO3溶液洗涤一次有机相,再用25mL饱和氯化钠溶液洗涤一次有机相,分液后用无水Na2SO4干燥有机相,最后经减压浓缩除去石油醚溶剂,得到2-氯-4-氟苯甲醛的粗产物,粗产物经油泵减压蒸馏后得到29.2克目标产物纯品2-氯-4-氟苯甲醛,目标产物纯品为无色液体状,产物收率为92wt%。
图六 2-氯-4-氟-苯甲醛的合成4
该方法所涉及的原材料为商品化试剂,廉价易得,所用到的氯胺类氯化试剂是一种价格低廉、环境友好的试剂。反应仅需一步,并且目标产物纯化方法十分简便,不会带来额外的生产成本,能够大大降低2-氯-4-氟苯甲醛的单位质量价格,有利于以2-氯-4-氟苯甲醛的原料药的生产,也有利于2-氯-4-氟苯甲醛的原料的杀菌剂或中间体的新工艺的研发,具有很好的工业化潜力以及应用价值。
参考文献
[1]吴泽颖,壮亚峰,曹桂萍等. 2-氯-4-氟-苯甲醛的制备方法[P]. 江苏省:CN112079703A,2020-12-15.