背景及概述
匹莫范色林，是由美国Acadia研发的一种新型口服帕金森精神病治疗药物，为5-羟色胺 2A受体的选择性抑制剂。2014年9月3日获FDA授予“突破性疗法认证”（旨在加速开发及审查治疗严重的或威胁生命的疾病的新药）和“优先审评”。之后在2016年4月29日于美国获批上市，用于治疗抗帕金森患者出现的幻觉、错觉等精神症状。匹莫范色林是美国FDA批准的首个用于治疗抗帕金森精神症状的药物。
制备
有报道该药的合成方法是采用4-羟基苯甲醛为原料,经醚化、肟化、还原得到4-异丁氧基苄胺，再与光气反应生成1-异丁氧基-4-(异氰酸基甲基)苯，然后与(4-氟苄基)-(N-甲基哌啶-4-基)胺反应制得。此法操作繁琐,条件苛刻,并且使用了剧毒光气，不易工业化生产。文献[1]对上述方法进行了改进,但中间产物1-异丁氧基-4-(异氰酸基甲基)苯非常不稳定，不易纯化,且反应中大量使用乙腈作为溶剂，毒性较大，价格昂贵。为此，本文对其制备方法进行改进。
图1 匹莫范色林的合成反应式
实验操作：
4-异丁氧基甲苯的合成
室温下,取250 ml三口烧瓶,加装机器搅拌,称取4-羟基甲苯5.4g(0.05 mol)、无水碳酸钾13.8g(0.1mol)和四丁基溴化铵1.6 g(0.005mol)加入三口烧瓶中,然后加入DMF 100 ml,室温搅拌1h,然后加入异丁基溴8.2 ml(0.075 mol),加热至80℃，保温反应24h,薄层色谱分析(展开剂:乙酸乙酯:石油醚=1:8)显示反应完全,冷却至室温,滤除剩余的碳酸钾,反应液中加入200ml纯化水，用100mlX2的乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得4-异丁氧基甲苯7.1g,收率86.6%。
4-异丁氧基苄溴的合成
称取4-异丁氧基甲苯 8.2 g(0.05 mol)、NBS 8.9 g(0.05mol)和过氧化二苯甲酰0.6g(2.5mmol)加入500ml三口烧瓶中，量取CCI4 300ml加入该瓶，加装机械搅拌和回流冷凝管,加热回流反应8h后将反应混合物冷却至室温,依次用饱和碳酸钠溶液和去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥,过滤，滤液浓缩至干,得4-异丁氧基苄溴11.2g,收率91.8%。
4-异丁氧基苄胺的合成
称取4-异丁氧基苄溴12.2 g(0.05 mol)、邻苯二甲酰亚胺8.8g(0.06 mol)和无水碳酸钾13.8g(0.1mol)加入500 ml三口烧瓶中，量取250mlDMF加入该瓶，加装机械搅拌,室温搅拌反应4h,反应结束后滤除剩余的碳酸钾，然后加入去离子水200ml和5%的 NaOH溶液40ml,充分搅拌，用200mlX2的乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干,然后加入95%乙醇120ml和80%的水合肼7.8g(0.125 ml),回流反应3h,然后再加入浓盐酸50ml回流反应2h,冷却到室温,减压蒸馏除去乙醇，加水100ml,搅拌、过滤，滤液用5%的 NaOH调节pH至12,用100mlX2的乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干,得4-异丁氧基苄胺7.0g,收率78.2%。
4-氟苄溴的合成
称取4-氟甲苯5.5g(0.05 mol)、NBS 8.9 g(0.05mol)和过氧化二苯甲酰0.6g(2.5mmol)加入500ml三口烧瓶中,量取300ml CCl加入该瓶,加装机械搅拌和回流冷凝管,加热回流反应8h后,将反应混合物冷却至室温,依次用饱和碳酸钠溶液和纯化水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤，滤液浓缩至干,得4-氟苄溴8.5g,收率89.9%。
(4-氟苄基)-(N-甲基哌啶-4-基)胺的合成
称取4-氟苄溴9.5 g(0.05mol),N-甲基-4-氨基哌啶5.7 g(0.05mol)和无水碳酸钾13.8g(0.1 mol)加入500ml三口烧瓶中,量取250ml DMF加入反应混合物中，加装机械搅拌，室温搅拌反应4 h,反应结束后滤除剩余的碳酸钾，滤液中加水200 ml,用200 mlX2的乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用1.0mol/L的稀盐酸100mLX2反萃取，合并水相,用2.0mol/LNaOH溶液调节pH至12，然后用200mlX2的乙酸乙酯萃取,合并有机相，无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干,得(4-氟苄基)-(N-甲基哌啶-4-基)胺9.5g,收率85.6%。
匹莫范色林的合成
称取二碳酸二叔丁酯10.9 g(0.05mol)放入250ml三口烧瓶中,加装机械搅拌,量取三乙胺13.8ml(0.1mol)和二氯甲烷200 ml加入三口烧瓶，充分搅拌,冰水浴降温至0℃~5℃,缓慢滴加(4-氟苄基)-(N甲基哌啶-4-基)胺11.1g(0.05 mol)和100ml二氯甲烷的混合溶液，滴加完毕保温0~5℃,反应2h,然后自然升至室温再反应2h,再加入三乙胺13.8ml(0,1mol)和4-异丁氧基苄胺9.0g(0.05mol),加热回流反应4h,薄层色谱(展开剂:乙酸乙酯:甲醇:三乙胺=10:3:01)检测反应完全,反应混合物用100mlX2水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干,得匹莫范色林粗品,然后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(乙酸乙酯:石油醚=l:3)重结晶,得白色固体匹莫范色林14.6g,收率68.5%,熔点113.0℃~114.5℃。纯度99.2%「高效液相色谱归一化法:色谱柱Waters XTerraRP18(4.6 mmX250 mm,5μm);流动相为01%三氟乙酸的水溶液和乙腈溶液;柱温35℃;检测波长254nm;流速1.0ml/min]。产物匹莫范色林的结构经质谱和核磁共振谱检测确认。
结构确证：
ESI-MS(m/z):428 [M+H]+。
1HNMR(400MHz,CDCl3)8:7.16~7.18(m,2H),6.97~7.01(m,4H)，6.78(d,J=8.4 Hz,2H),4.45~4.47(m,lH),4.32~4.35(m,1H),4.30(s,2H),4.27(d，J=5.6 Hz，2H),3.68(d,J= 6.4 Hz,2H),2.85~2.87(m，2H),2.25(s,3H),2.03~2.08(m,3H),1.65~1.73(m,4H),1.02(d,J=6.8 Hz,6H)。
结论
本文采用4-羟基甲苯和4-氟甲苯为原料。4-羟基甲苯与异丁基溴反应生成4-异丁氧基甲苯，然后经NBS溴代生成4-异丁氧基苄溴,再与邻苯二甲酰亚胺反应、水解得到4-异丁氧基苄胺;4-氟甲苯经 NBS溴代生成4-氟苄溴，然后与N-甲基-4-氨基哌啶反应得到(4-氟苄基)-(N-甲基哌啶-4-基)胺,然后与二碳酸二叔丁酯反应，再与4-异丁氧基苄胺反应生成匹莫范色林。
该合成工艺所得匹莫范色林经高效液相色谱分析纯度达到99%以上,六步合成工艺总收率高达32.8%,避免了剧毒光气和乙腈的使用，步骤简单，操作简便，无需柱色谱分离，适合工业化生产。
参考文献
[1]doi:10.3969/j.issn.1674-0947.2020.04.028