一种1-芘丁酸的制备方法

背景技术

1‑芘丁酸是一种亲油性的红色荧光染料，主要用于荧光探查物。芳香族芘分子是高度对称的，有16个电子并且不遵循哈克的4n+2规则，芘的有趣的电子性质可用于研究化学传感器的制备。另外，芘环由于能够锚定在脂质膜上，并与互补的单链核酸苷酸形成双链，可以利用这一特性将其用于芯片技术和诊断领域。因此，1‑芘丁酸具有广泛的应用前景，比如应用在光电子材料，在生物领域方面可以表征环糊精基聚轮烷的薄膜检测核酸、多胺；还可以固定蛋白，人血清溶菌酶探查；作为底物测量聚合酶活性、重组酶活性、拓扑异构酶活性。

现有技术中，主要以芘及其衍生物为原料来合成1‑芘丁酸，主要包括如下三种合成路线：

(1)路线一：利用1‑芘乙醛作为原料，与乙酸乙酯在丁基锂和‑78℃的条件下生成 3‑羟基‑1‑芘丁酸乙酯；然后再与溴素反应生成3‑溴‑1‑芘丁酸乙酯；再用三正丁基锡氯化物脱溴以；最后用氢氧化钾进行酯水解得到目标产物1‑芘丁酸(参考：J .Org .Chem .1983，48 (23)，4361～4366)。该方法缺点包括：是第一步中反应对温度要求比较苛刻，需要极低温度，操作困难；第二步中反应体系为溴素/苯/三苯基膦体系，溶剂比较毒；第三步用三正丁基锡氯化物还原，最后再水解，整个过程步骤多，操作不易实现工艺化。收率也不高，不适合生产。

(2)路线二：利用碘试剂以芘为原料反应4天先合成1‑碘化芘，然后与3‑羟基‑1丁烯发生复杂的Willgerodt–Kindler反应4‑芘‑2‑丁酮，然后再发生甲基酮的卤仿反应生成目标产物1‑芘丁酸(参考：Eur .J .Org .Chem .2003，16，3167～3172)。然而，该方法步骤长，且碘代反应时间需要4天，无法避免多取代的副产物。而且第二步收率比较低，操作也复杂。总收率也不高，很难适合工业化。 

(3)路线三：使芘与丁二酸酐在四氯化钛作用下发生F‑C酰基化反应，得到4‑氧代‑ 4‑芘丁酸。然后再发生黄明龙还原得到目标产物1‑芘丁酸(参考：New J .Chem .2008，32(8)，1438～1448)。然而，该方法中，用丁二酸酐进行F‑C酰基化产生的杂质很难除，需要反复的酸碱洗很多次；而且溶剂硝基苯比较毒，过滤也很堵，很难实现放大量的规模化生产，使得该法不适合工业化生产。

合成方法

(a)4‑氧代‑4‑芘丁酸甲酯的合成

向反应瓶中加入氯甲酰丁酸甲酯(22.6g，0.15mol)和二氯甲烷，控制温度在0℃的条件下分批加入无水三氯化铝(40g，0.30mol)，然后再分批加入芘(30g，0.15mol)，室温反应至芘消耗完。将反应液倒入冰水中，析出产品，滤饼用乙醇重结晶，过滤烘干得到黄色粉末(35g，收率为73％)。产物的核磁测试结果如下：¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ＝2.44‑2.50(m,2H,CH₂)，2.94‑2.98(m,2H,CH₂)，3.67(s,4H,2CH₂)，7.71‑8.45(m,9H,ArH)。

(b)1‑芘丁酸的合成

向反应烧瓶中加入4‑氧代‑4‑芘丁酸甲酯(31.6g，0.1mol)、二乙二醇、水合肼 (18.9g，0.3mol)和氢氧化钾(17g，0.3mol)，升温在180℃的条件下搅拌至液相监控物料消耗完，结束反应。反应液慢慢倒入冰水浴的25％冰醋酸水溶液中，搅拌，过滤，水洗抽干，乙 醇重结晶，过滤，烘干得到黄色粉末1‑芘丁酸(22g，收率70％)。熔点为184.9‑185.6℃，文献参考值184‑186℃。产物的核磁测试结果如下：¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ=1 .90‑1.94(m,2H,CH₂)，2.22‑2.26(m,2H,CH₂)，2.99‑3.02(m,2H,CH₂)，7.68‑8.12(m,9H,ArH)，11.00(s,1H,COOH)。

参考文献

[1]苏州昊帆生物股份有限公司. 一种1-芘丁酸的制备方法:CN202110108193.2[P]. 2021-05-28.